中性粒細胞與淋巴細胞比值與Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治術后化療預后的相關性分析

王日瑋 廖強明 鮑新民 萬焱華 張開華

（江西省九江市第一人民醫(yī)院普外三科 九江 332000）

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，多數(shù)患者確診時已處于Ⅱ～Ⅲ期，預后較差。胃癌根治術D2淋巴結清掃是治療進展期胃癌的主要方法，并且于術后給予化療治療可起到改善患者預后的作用。腫瘤微環(huán)境改變與胃癌患者預后密切相關[1]。機體免疫狀態(tài)及炎癥反應與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程有著密切關聯(lián)[2]。中性粒細胞與淋巴細胞比值（Neutrophil-to-lymphocyte Ratio,NLR）可反映腫瘤患者體內炎癥及免疫狀態(tài)。中性粒細胞在腫瘤微環(huán)境中起著極為重要的作用，淋巴細胞是機體免疫力的重要組成部分，在抵抗腫瘤細胞并抑制增殖和遷移中起著重要作用[3]。但目前對于NLR 與腫瘤患者預后關系的研究尚處于探索階段。本研究探討外周血NLR 值對Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治術后化療患者預后的影響，以期為該疾病患者預后評估提供參考依據(jù)。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2015 年1 月至2018 年12 月在醫(yī)院病理確診為Ⅱ～Ⅲ期胃癌并接受根治性切除D2淋巴結清掃術的188 例患者為研究對象。納入標準：（1）符合有關胃癌的診斷[4]，且經病理學檢查證實為Ⅱ～Ⅲ期；（2）初次行胃癌根治術D2淋巴結清掃患者；（3）患者及家屬對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：（1）化療前發(fā)生嚴重感染、免疫系統(tǒng)疾病等影響血常規(guī)指標者；（2）術中發(fā)現(xiàn)遠處轉移者；（3）未按醫(yī)囑進行系統(tǒng)治療及失訪者；（4）伴其他嚴重疾病且是隨訪期間直接致死原因者；（5）二次手術者；（6）全身炎癥性疾病者。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員審批通過（JJSDYRMYY-YXLL-2022-190）。

1.2 治療方法 術后行CapeOX 方案化療6 個月，第1 天，注射用奧沙利鉑（國藥準字H20093892）130 mg/m2靜脈滴注 2h，第 1～14 天，卡培他濱片（國藥準字H20133361）1000mg/m2，口服，2 次 /d。3 周重復 1 次。

1.3 隨訪方法 采用電話等方式隨訪，術后第1 年每3 個月隨訪 1 次，第 2～3 年每 6 個月隨訪 1 次。總生存期為從化療開始至死亡或者至隨訪結束的時間間隔。

1.4 臨床資料收集 采用本科室醫(yī)療系統(tǒng)查詢患者臨床病理參數(shù)，主要包括性別、年齡、腫瘤大小、分化程度、淋巴結轉移等。

1.5 NLR 值測定 術后首次化療前1 d 采集患者空腹靜脈血2 ml，應用SYSMEX-XN 血液細胞分析儀檢測中性粒細胞、淋巴細胞比例，并計算NLR 值。

1.6 觀察指標 （1）根據(jù)NLR 值將患者分為高NLR 組、低NLR 組，比較兩組臨床病理特征及術后1 年、2 年、3 年生存率。（2）比較死亡組及生存組的NLR 值，分析其對患者術后3 年生存情況的預測價值，并分析影響患者生存情況的危險因素。

1.7 統(tǒng)計學處理 用SPSS22.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料用%表示，計量資料用（）表示，分別行 χ2、t檢驗；用ROC 曲線分析NLR 值對患者術后生存情況的預測價值；用GraphPad Prism 5 繪制兩組生存曲線，用Log-rank χ2比較兩組累及生存率；用多元Logistic 回歸分析影響Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治術后化療患者預后的危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床病理參數(shù)比較 高NLR 組腫瘤最大徑≥5 cm、淋巴結轉移、血管侵犯的人數(shù)比例高于低NLR 組（P＜0.05）；兩組性別、年齡、腫瘤分化程度等方面的人數(shù)比例對比（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組的臨床病理參數(shù)比較[例（%）]

2.2 兩組術后生存率比較 高NLR 組術后1 年、2年、3 年的生存率均低于低 NLR 組（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組術后生存率比較[例（%）]

2.3 NLR 值對患者術后3 年生存情況的預測價值死亡組、生存組的NLR 值分別為（2.63±0.52）、（2.07±0.47）。NLR 值預測患者術后3 年生存情況的 AUC 為 0.803，SE（95%CI）：0.032（0.741～0.865），截點值為2.27。見圖1。

圖1 NLR 值預測患者術后3 年生存情況的ROC 曲線分析

2.4 影響Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治術后化療患者預后的單因素分析 死亡組在淋巴結轉移、血管侵犯、手術切除程度R1 或R2、NLR≥2.27 方面的病例數(shù)比例高于生存組（P＜0.05）。見表3。

表3 影響Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治術后化療患者預后的單因素分析[例（%）]

2.5 影響Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治術后化療患者預后的多因素分析 血管侵犯、手術切除程度R1 或R2、NLR≥2.27 是影響Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治術后化療患者生存情況的危險因素（P＜0.05）。見表4。

表4 影響Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治術后化療患者預后的多因素分析

3 討論

炎癥反應是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，也是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的重要參與者，腫瘤細胞可釋放一系列炎癥介質引發(fā)細胞炎癥損傷，而改變腫瘤微環(huán)境[5～6]。NLR 表示了炎癥反應激活因子及調節(jié)因子淋巴細胞間的平衡狀態(tài)，NLR 升高表明人體炎癥反應強，腫瘤殺傷力低下[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，NLR 值升高可導致腫瘤疾病患者全身炎癥反應加重，而加速其病情進展，影響臨床治療效果[8～9]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，高NLR 組腫瘤最大徑≥5 cm、淋巴結轉移、血管侵犯的病例數(shù)比例高于低NLR 組，提示患者NLR 值與腫瘤大小、淋巴結轉移等有關，這主要與中性粒細胞增高，NLR 值增大，腫瘤對人體侵襲性增強有關。

目前認為，機體炎癥免疫狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。有報道指出，炎癥反應的發(fā)生可在一定程度上促進腫瘤細胞的增殖及轉移，對患者的治療及預后均存在一定影響[10]。中性粒細胞是血管內皮細胞生長因子的主要來源，其異常升高是腫瘤血管生成和遠處轉移的必備條件；淋巴細胞在人體適應性免疫中起關鍵作用，可殺滅癌細胞[11～12]。相關報道指出，胃癌患者中性粒細胞增高表明腫瘤對人體的侵襲性增強[13]。本研究結果顯示，高NLR 組術后1年、2 年、3 年的生存率均低于低NLR 組，表明 NLR值增大可增加患者死亡風險。經進一步分析發(fā)現(xiàn)，NLR≥2.27 是影響Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治術后化療患者生存情況的危險因素。這主要是因為中性淋巴細胞異常可導致機體抗腫瘤免疫效應減輕，免疫系統(tǒng)無法識別腫瘤抗原突變，出現(xiàn)腫瘤抗原誘導的免疫耐受，導致抗原提呈細胞無法識別抗原，而促進腫瘤細胞從免疫系統(tǒng)逃逸。而淋巴細胞減少，機體免疫屏障改變，依賴性抗腫瘤反應減弱，可影響患者預后，增加復發(fā)及遠處轉移風險[14～15]。另外，本研究結果顯示，NLR 值預測患者術后3 年生存情況的AUC 為0.803，表明NLR 值對患者術后生存情況具有預測價值。綜上所述，外周血NLR 對Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治術后化療患者生存情況具有預測價值，且高NLR 值是影響患者預后的相關因素。