靜脈溶栓后早期神經功能惡化腦梗死應用替羅非班治療的療效觀察*

傅建梅 陳珉 邱建敏 朱蘭英

（福建省莆田市第一醫院神經內科 莆田 351100）

腦梗死靜脈溶栓后早期神經功能惡化一般發生在溶栓后24 h 內，病情呈進展性惡化，神經功能呈進行性損害，美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）評分增加至少4 分，治療難度大，預后差，病殘率及病死率更高[1～2]。血小板在腦梗死早期神經功能惡化進程中為重要的角色，血小板聚集活化為病變的起始階段，靜脈溶栓治療的同時可激活凝血機制，并于2 h 內達到高峰，溶栓治療后血管再通，但此時損失內皮細胞及暴露的血栓脂質會加速血小板聚集，增加血管再閉塞風險，使神經功能惡化。因此，溶栓后給予有效的抗血小板聚集干預，防止血栓繼續蔓延，有助于降低再通血管再閉塞風險，抑制梗死病灶進一步擴大，阻止病情進展，進而改善患者預后[3～4]。本研究以腦梗死應用阿替普酶靜脈溶栓后伴早期神經功能惡化患者為研究對象，應用替羅非班進行干預，探究其療效及安全性。現報道如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料 以醫院2019 年3 月至2022 年3月收治的90 例腦梗死患者為研究對象，均在阿替普酶靜脈溶栓24 h 內出現神經功能惡化，NIHSS 評分升高≥4 分。將所有患者隨機分為對照組和觀察組，各 45 例。對照組男 25 例，女 20 例；年齡 62～71 歲，平均（68.70±3.67）歲；合并癥：高血壓 38 例，冠心病19 例，高脂血癥 37 例，糖尿病 17 例；有吸煙史（＞20 支 /d）21 例，有飲酒史（≥25 ml/d）18 例。觀察組男 24 例，女 21 例；年齡 61～72 歲，平均（68.25±3.22）歲；合并癥：高血壓 34 例，冠心病 20 例，高脂血癥 35 例，糖尿病 19 例；有吸煙史（＞20 支 /d）20例，有飲酒史（≥25 ml/d）19 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過（倫理號：2022 論文 -002）。

1.2 入組標準 納入標準：均符合腦梗死的相關診斷標準[5]，均為首次腦梗死發病；有阿替普酶溶栓適應證而無禁忌證；溶栓24 h 內神經功能缺損NIHSS評分升高≥4 分；臨床資料齊全；已簽署知情同意書。排除標準：再發腦梗死且存在后遺癥者；伴有全身性并發癥者；伴有惡性腫瘤或結締組織病者；存在顱內占位性病變或出血性腦梗死者；意識、精神障礙者；對本研究藥物過敏者；伴有血液系統異常或疾病者；近期有手術史者；重要臟器嚴重功能障礙者；伴有癲癇者。

1.3 治療方法 所有研究患者在發病4.5 h 內給予注射用阿替普酶（國藥準字S20110051）靜脈溶栓，溶栓后24 h 給予患者進行頭顱CT 檢查，確定無顱內出血后，對照組給予口服阿司匹林腸溶片（國藥準字 J20171021）抗血小板聚集治療，1 次 /d，200 mg/次。觀察組給予鹽酸替羅非班注射液（國藥準字H20090328）靜脈輸入，初始劑量為0.4 mg/（kg·min），持續輸入30 min，隨后調整劑量為0.1 mg/（kg·min）持續微量靜脈泵入，維持治療72 h，隨后序貫給予口服阿司匹林腸溶片1 次/d，200 mg/次。同時，兩組均按照相關指南給予改善側支循環、清除氧自由基、調節血脂、積極控制血壓、保護神經等治療。觀察治療后2 周內的臨床療效。

1.4 觀察指標 比較兩組臨床治療總有效率、改良RANKIN 量表（mRS）功能殘疾評分、炎癥介質[腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細胞介素 -6（IL-6）]水平、出血轉化率及藥物相關不良反應發生情況。（1）療效標準：基本治愈，神經功能缺損NIHSS 評分下降＞90%，且患者無病殘；顯著進步，神經功能缺損NIHSS 評分下降46%～90%，患者病殘在3 級以下；治療進步，神經功能缺損NIHSS 評分下降18%～45%；無變化，神經功能缺損NIHSS 評分下降17%以下；惡化，神經功能缺損NIHSS 評分上升18%以上或死亡。總有效=基本治愈+顯著進步+治療進步。（2）mRS 功能殘疾評分：患者無任何功能殘疾，為0 級；患者有相關癥狀，但無明顯殘疾，且不影響日常工作和活動，為1 級；患者存在輕度殘障，無需幫助即可處理個人事務，但不能完成所有的日常工作和活動，為2 級；患者存在中度殘障，需要幫助才能完成個人事務，但可獨立行走，為3 級；患者存在重度殘障，行走也需他人協助，無法自理，為4 級；患者存在嚴重殘障，大小便失禁，臥床不起，須持續性照護，為 5 級；患者死亡，為 6 級。（3）檢測血清炎癥介質TNF-α、IL-6 水平所采用的方法為流式細胞法。

1.5 統計學方法 數據分析使用SPSS23.0 軟件，所采用的處理方法有t 檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗，分別用（）、%表示計量資料、計數資料。檢驗水準α=0.05，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療總有效率方面，觀察組為95.56%，對照組為80.00%，觀察組與對照組比較，差異顯著（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組mRS 功能殘疾評分比較 觀察組mRS 功能殘疾分布明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組mRS功能殘疾評分比較[例（%）]

2.3 兩組血清TNF-α、IL-6 水平比較 治療前，兩組各血清指標水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組各血清指標均明顯下降，且觀察組TNF-α、IL-6 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。

表 3 兩組 TNF-α、IL-6 水平比較（pg/ml，x ±s）

2.4 兩組出血轉化率及藥物相關不良反應發生情況比較 兩組出血轉化情況及兩組藥物相關不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組出血轉化率及藥物相關不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

腦梗死靜脈溶栓后早期神經功能惡化的病理機制在于側支循環障礙、血管再閉塞、出血轉化、腦水腫等，具體病因較為復雜。經大量臨床實踐和研究發現，患者出現早期神經功能惡化的危險因素主要與以下因素相關：存在卒中亞型（如完全前循環梗塞、腔隙性腦梗死等）；發病時病情即較為嚴重（NIHSS評分≥7 分）；伴有發熱（高熱可加快腦組織代謝，使神經元加速損傷）；血壓不穩（腦梗死病變早期血壓升高可引起再灌注損傷、腦血流自動調節受限，血壓下降會使缺血半暗帶供血減少，可能進一步增加梗死面積）；血糖控制不佳（高血糖狀態可增加血腦屏障的通透性，利于炎癥細胞浸潤，損傷微血管，加重腦組織缺血）；高同型半胱氨酸（可降低血管舒張活性，激發凝血機制，增加神經毒性）等[6～8]。臨床干預主要是于再灌注時間窗內恢復閉塞動脈血流，促進血管再通，積極進行抗血小板聚集治療，避免動脈內血栓形成，減輕腦水腫，同時控制血壓、穩定斑塊保護血管內皮、預防出血性轉化[9]。臨床實踐發現，阿司匹林或氯吡格雷在腦梗死急性期抗血小板聚集治療過程中，能有效防止血栓繼續蔓延，抑制梗死病灶進一步擴大，從而改善患者預后[10]。但面對溶栓后神經功能繼續惡化的患者，除了傳統阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集治療，探尋其他更為安全、有效的抗血小板聚集治療策略臨床意義重大。

血小板聚集為動脈內血栓形成的核心環節，在這一環節中，GPⅡb/Ⅲa 受體為最終效應受體，而替羅非班為GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑，具有高親和性，能競爭性阻斷纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa 受體結合，利于內源性血栓溶解，防止血栓再生，抗血小板聚集作用更強，且具有一定的特異性，可導致超急性血栓崩解，不是絕對溶栓[11～12]。且其半衰期短，為 1.4～1.8 h，給藥后5 min 內可發揮96%以上的血小板抑制作用，起效較其他抗血小板藥物快，且停藥4 h 后患者血小板功能可迅速得到恢復，在抗血小板聚集和血小板功能恢復方面具有顯著優勢。動物實驗證明該藥可有效縮小局部梗死灶，抑制血小板激活，減少炎癥因子及縮血管物質的產生，保護血管內皮功能，增強舒血管作用，改善微循環，促進梗死部位細胞功能的恢復，進而利于挽救缺血半暗帶組織，減輕神經功能損傷，且不會增加顱內出血風險[13]。

另外，相關研究表明，腦梗死早期神經功能惡化與諸多細胞因子的免疫遞質作用密切相關，IL-6 為重要的促炎因子，參與繼發性腦損傷的病理過程，在腦組織缺血缺氧后24 h 可呈過度表達，增強炎癥因子之間的“瀑布”反應，進一步加重梗死病灶及其周圍腦組織的炎性損傷，為進展性腦梗死的獨立危險因素；TNF-α 為腫瘤壞死因子超家族中的一員，具有復雜的生物學效應，由多種免疫細胞分泌，可介導炎癥反應，腦梗死發病24 h 內腦脊液及血清中的TNF-α 水平可顯著增高，且其表達水平與梗死面積、嚴重程度呈正性相關，參與早期腦組織損傷的病理過程，可預測腦梗死結局[14～15]。故本研究選取治療前后血清TNF-α、IL-6 水平差異來作為評判臨床療效指標之一。

由表1～表3 數據可知，觀察組治療總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。觀察組mRS 功能殘疾分布明顯低于對照組（P＜0.05）。治療后，在 TNF-α、IL-6 水平表達方面，兩組均下降明顯，且觀察組TNF-α、IL-6 水平低于對照組（P＜0.05）。兩組出血轉化率以及藥物相關不良反應發生情況比較無明顯差異（P＞0.05）。說明替羅非班的應用，能有效改善腦部血液循環，抑制炎癥因子的釋放，減輕神經功能缺損程度以及患者病殘程度，治療總有效率更高。同時，由于替羅非班半衰期較短，用藥后出現血小板減少及凝血酶原時間（PT）延長等情況可以在停藥后短時間內得到恢復。本研究結果還顯示，與傳統抗血小板聚集藥物相比，替羅非班治療未增加出血風險，不良反應少。

綜上所述，針對靜脈溶栓后早期神經功能惡化的腦梗死患者應用替羅非班治療具有顯著的抗血小板聚集效果，可有效提高臨床療效，減輕神經功能缺損程度，降低病殘率，改善預后，且具有明顯的治療安全性。