基于國家中藥復(fù)方專利探討非酒精性脂肪性肝病的用藥規(guī)律

施曉軍 譚祥 章曉思 張賢翠 李軍祥

北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100078

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver dis- ease，NAFLD）是一種除外飲酒和其他明確肝損傷因素，與遺傳易感和胰島素抵抗相關(guān)的代謝相關(guān)性肝病[1-2]。近年來，NAFLD 發(fā)病率逐年上升。一項全球流行病學(xué)研究[3]表明，2018 年全球患病率在25%左右，我國的患病率約為29%，NAFLD 現(xiàn)已取代病毒性肝病成為全球第一大慢性肝病。然而，目前尚無藥物被批準直接用于NAFLD，對于本病的治療主要是減少疾病相關(guān)的危險因素，如改變不良生活習(xí)慣、減重手術(shù)以及針對代謝綜合征和肝損傷的藥物治療等。中醫(yī)藥治療本病有其獨特的優(yōu)勢，研究表明，中醫(yī)藥能有效改善胰島素抵抗，降低肝臟脂質(zhì)沉積和減輕肝臟炎癥[4-5]。國家專利數(shù)據(jù)庫由國家知識產(chǎn)權(quán)局主辦，收錄了我國自1985 年以來公布的全部專利信息。該數(shù)據(jù)庫所納入的專利復(fù)方大多通過了基礎(chǔ)實驗或臨床試驗驗證，是一類具備臨床實用性的中藥處方。本研究通過檢索專利數(shù)據(jù)庫，提取治療NAFLD 的中藥復(fù)方數(shù)據(jù)，探討其用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)藥治療NAFLD 提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

在專利數(shù)據(jù)庫（http：//pss-system.cnipa.gov.cn）高級檢索界面，以“非酒精性脂肪性肝病”“中藥”“方劑”為關(guān)鍵詞，檢索從建庫至2021 年7 月所有治療NAFLD的中藥復(fù)方，獲得原始數(shù)據(jù)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①治療NAFLD 的中藥復(fù)方專利包括中藥提取物；②專利復(fù)方有明確的中藥組成，包括少數(shù)民族醫(yī)藥。

1.2.2 排除標準 ①保健品、食品類專利；②代茶飲、酒、飲料類專利；③劑型為外用制劑專利；④中藥復(fù)方中包含西藥或中成藥處方；⑤提取物來源不明。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入核對

參考《中華人民共和國藥典》[6]和《中藥學(xué)》[7]對錄入的中藥名稱進行規(guī)范化處理，如“白芍藥、炒白芍”規(guī)范為“白芍”，“元胡”規(guī)范為“延胡索”。

數(shù)據(jù)錄入核對由3 人完成，其中2 人根據(jù)遴選標準獨立進行文獻篩選，并將數(shù)據(jù)提取至Excel 表。經(jīng)2 人交叉核對數(shù)據(jù)無誤后，導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺“手動錄入標準庫”，第3 人對Excel 和古今醫(yī)案云平臺進行比對，無誤后進行醫(yī)案規(guī)范化處理，隨后加入分析池。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用古今醫(yī)案云平臺（V2.3.8）“數(shù)據(jù)挖掘分析”模塊對分析池中數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。分析內(nèi)容包括中藥頻次統(tǒng)計、屬性統(tǒng)計、配伍關(guān)聯(lián)分析、聚類分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié)果

根據(jù)遴選標準，刪除重復(fù)專利后共納入專利127 項，涉及藥物317 味，總頻次1285 次。

2.1 用藥頻次統(tǒng)計

用藥頻次分析結(jié)果顯示用藥頻次＞10 次的中藥有31 味。見表1。

表1 治療非酒精性脂肪性肝病中藥復(fù)方用藥頻次分布（頻次＞10 次）

2.2 用藥屬性分析

2.2.1 性味歸經(jīng) 中醫(yī)屬性分析結(jié)果顯示，藥性以溫、微寒為主；藥味以苦、甘、辛最為常見；歸經(jīng)主要為肝經(jīng)，其次為脾經(jīng)、胃經(jīng)和肺經(jīng)。見表2～4。

表2 藥性頻次分布

表3 藥味頻次分布

2.2.2 用藥功效 對中藥進行功效統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)功效出現(xiàn)頻次＞70 次的共有3 項，由高到低依次是清熱解毒（88 次）、化濁降脂（88 次）和利水滲濕（74 次）。

2.3 中藥配伍分析

對納入的專利處方進行中藥配伍關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置支持度≥0.14，置信度≥0.5，得到藥物配伍關(guān)聯(lián)9 條。見表5。

表5 中藥配伍分析

表4 歸經(jīng)頻次分布

2.4 聚類分析

對頻次＞20 次的14 味中藥進行聚類分析，距離類型為絕對值距離，聚類方法采用最長距離法，以最長距離50 為界對中藥分組，得到3 組聚類組合。見圖1。

圖1 中藥聚類分析（頻次＞20 次）

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

使用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析功能，提取治療NAFLD 的核心藥物組成。設(shè)置邊權(quán)重＞30，得到核心藥物組成：柴胡、白芍、茯苓、白術(shù)、澤瀉、丹參、決明子和凈山楂。見圖2。

圖2 中藥專利復(fù)方核心藥物組成網(wǎng)絡(luò)

3 討論

NAFLD 屬于中醫(yī)學(xué)“肝癖”“脅痛”“癥瘕”等范疇[8]，其病因主要包括過食肥甘、勞逸失度、情志不調(diào)、久病體虛及稟賦不足等[9]，病位在肝，與脾、腎關(guān)系密切。肝體用失調(diào)為本病的主要病機特點，“痰、濕、濁、瘀、熱”是其病理要素[10-11]。

由中藥頻次分析結(jié)果可知，頻次＞40 次的有丹參、凈山楂和澤瀉。其中丹參出現(xiàn)頻次最高，《本草從新》認為丹參“氣平而降……破宿血，生新血，功兼四物……治癥瘕，血虛血瘀之候”，丹參不僅有破癥瘕之效，更能活血養(yǎng)血以化瘀?，F(xiàn)代研究表明，丹參具有降血脂、改善微循環(huán)及肝功能等作用[12]，有利于調(diào)節(jié)NAFLD 的血脂異常，延緩本病的進展。凈山楂，《本草經(jīng)疏》言其“長于化飲食，健脾胃，行結(jié)氣，消瘀血”。藥理研究顯示，山楂的多種成分能通過多途徑發(fā)揮降脂保肝作用[13]，如山楂酸能抑制氧化應(yīng)激損傷，減輕肝細胞的脂質(zhì)累積[14]；來自山楂的一種苯丙烷衍生物能夠誘導(dǎo)HepG2 細胞發(fā)生保護性自噬等[15]。澤瀉長于利水化濕，能祛除本病“濕、痰”的病理因素，以治其標。中醫(yī)理論及現(xiàn)代藥理研究均提示，治療本病需重視丹參、山楂、澤瀉的合理運用。

用藥屬性分析表明，治療NAFLD 常使用“溫、平、微寒”等平和之藥。本病病程較長，癥狀常常輕微，故用藥亦須平和，若予大寒大熱之品，恐有傷正之虞。藥物歸經(jīng)主入肝、脾、胃及肺經(jīng)，與本病的病位認識基本一致?！毒霸廊珪て⑽浮氛J為脾胃“一運一納，化生精氣”，故脾與胃常相兼而治。另外，結(jié)果顯示肺經(jīng)之藥相對較多，中醫(yī)學(xué)認為肝生于左而肺藏于右，左主升而右主降，肝升肺降，可調(diào)節(jié)一身之氣，氣行則水濕盡去，有助本病恢復(fù)。藥味以苦、甘、辛為主，《素問·藏氣法時論》言“肝苦急，急食甘以緩之……脾苦濕，急食苦以燥之……肝欲散，急食辛以散之，用辛補之”，共奏辛開苦降、補散并用之效，切合NAFLD 肝體用失調(diào)的病機關(guān)鍵[11]。

用藥功效分析顯示，清熱解毒和化濁降脂類中藥的使用頻次最高。對本病的中醫(yī)認識，古今醫(yī)家多從脾虛肝郁、痰濕瘀血論治，如張聲生認為肝郁脾虛是本病的核心病機，治療以調(diào)肝理脾為主[16]；陳建杰提出本病的三期論治法，即早期疏肝解郁，中期利濕化痰，晚期活血化瘀[17]；國醫(yī)大師周仲瑛則重視痰濕瘀滯在本病發(fā)生、發(fā)展中的作用，復(fù)合疏肝理氣、清化痰濕、活血消濁等法，自擬十味脂肝湯加減治療本病[18]。從熱毒論治的醫(yī)家較少，如王彬等[19]認為濁毒貫穿本病始終，可分為血濁內(nèi)蘊、毒損肝絡(luò)、毒瘀互結(jié)三期。本研究結(jié)果初步提示，清熱解毒藥的使用較為廣泛，故治療時不應(yīng)忽視熱毒、濁毒對疾病發(fā)生及發(fā)展的影響。

藥物配伍的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，本病常使用山楂與澤瀉、山楂與丹參、澤瀉與丹參的配伍組合。山楂健胃消食，活血散瘀，澤瀉利水滲濕，兼以瀉熱，兩藥相伍，既能健脾胃以助血氣運化，氣行則水飲散，血行則瘀血消，又能利小便，給邪以出路，扶正與祛邪同用。丹參能活血祛瘀，與山楂相伍，以增強活血化瘀之力；丹參與澤瀉配伍，針對本病的“瘀、濕，熱”，活血祛瘀，利水瀉熱。研究表明，山楂、丹參和澤瀉的提取物可明顯減輕高脂血癥大鼠血清總膽固醇、三酰甘油水平，有效預(yù)防大鼠高脂血癥的形成，同時能提高肝臟抗氧化活性，減少肝細胞凋亡，改善肝功能[20-23]，防治本病。

從聚類分析結(jié)果來看，NAFLD 常見用藥可分為3 組。第1 組丹參、山楂、澤瀉，3 藥共奏活血利水之功。第2 組茵陳、陳皮、甘草、黃芪以補益為主，兼以化濕，黃芪、甘草能益氣健脾，復(fù)脾升清之能，陳皮、茵陳能燥能化，使脾濕盡去，復(fù)其運化之功，四藥配伍，本標并治，共同恢復(fù)脾土運化升清之職。第3 組的柴胡、白芍、白術(shù)、茯苓、荷葉、決明子、枸杞子以疏肝健脾為主，配合降脂化濁，其中柴胡、白芍、白術(shù)、茯苓是逍遙散的主要組成。臨床研究[24-25]表明，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用逍遙散可有效降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和膽固醇水平，延緩肝臟組織學(xué)變化。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析顯示其核心方藥組成：柴胡、白芍、茯苓、白術(shù)、澤瀉、丹參、決明子和山楂。本方以逍遙散加減為用，其中，柴胡疏肝以升肝陽，配白芍榮血以養(yǎng)肝體，一散一收，復(fù)肝體用之和；茯苓、白術(shù)健脾除濕，以培土扶木。澤瀉利水化濕，丹參、山楂活血化瘀，決明子清肝熱、降脂化濁。本結(jié)果與中醫(yī)共識意見基本一致，對于本病的治療，以疏肝健脾緩圖其本，同時注重“痰、濕、瘀、濁、熱”等病理因素的調(diào)節(jié)，以治其標。

綜上，本研究通過挖掘NAFLD 的中藥專利復(fù)方，得到了治療本病的高頻用藥、常用藥性、藥對組合及一首核心組方，為臨床治療NAFLD 提供了一定的用藥參考。