艾滋病相關(guān)伯基特淋巴瘤臨床病理分析

常 靜 謝建蘭 岳竹君 張玉林 呂福東▲

1.首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院病理科，北京 100069；2.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院病理科，北京 100050；3.首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院呼吸與感染科，北京 100069

在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（anti-retroviral therapy，ART）時代，人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者惡性腫瘤發(fā)生率下降，但癌癥仍是艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者最常見的死亡原因[1]，其中AIDS 相關(guān)淋巴瘤最常見[2]，而伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）是AIDS相關(guān)淋巴瘤的常見類型[3]。本文回顧性總結(jié)首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院（以下簡稱“我院”）診治的AIDS相關(guān)BL 的臨床病理特點，以期為本病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年1 月至2021 年12 月我院診治的29 例AIDS 相關(guān)BL 患者，分析其臨床病理特征。AIDS診斷符合《中國艾滋病診療指南（2018 版）》[4]，病理診斷參照世界衛(wèi)生組織公布的造血與淋巴組織腫瘤病理學與遺傳學分類標準[5]。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（京佑科倫字[2020]107 號）。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床特征 收集研究對象的性別（男，女）、年齡（＜40 歲，≥40 歲）、HIV 感染時間（＞1 年，≤1 年）、淋巴結(jié)腫大（發(fā)生，未發(fā)生）、累及部位（消化系統(tǒng)，骨髓，中樞）、Ann Arbor 分期（Ⅰ/Ⅱ期，Ⅲ/Ⅳ期）、乳酸脫氫酶（lactic acid dehydrogenase，LDH）水平（＞250 U/L 為升高，120～250 U/L 為正常，＜120 U/L 為降低）、β2 微球蛋白水平（＞2.53 mg/L 為升高，1.09～2.53 mg/L 為正 常，＜1.09 mg/L 為降低）、EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）拷貝數(shù)（＞500，≤500）。

1.2.2 蘇木精-伊紅染色 所有研究對象的病理標本經(jīng)3.7%中性甲醛溶液固定，取材后經(jīng)脫水、透明、浸蠟、包埋程序處理，4 μm 連續(xù)切片進行蘇木精-伊紅染色，觀察病理學情況。

1.2.3 免疫組織化學染色（immunohistochemistry staining，IHC）采用Eli Vision 兩步法、pH 值為9.0的乙二胺四乙酸高壓鍋熱修復，行CD20、CD10、Ki-67、Bcl-6、MUM1、C-MYC、CD38 的IHC 染色（試劑盒購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司）。EBV 小分子RNA（EBER）采用原位雜交技術(shù)檢測[6]，采用IHC 顯示結(jié)果。細胞膜、漿或核呈棕色即為陽性，檢測儀器為徠卡自動免疫組化染色儀。

1.2.4 熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）MYC 基因斷裂探針（廣州安必平醫(yī)療科技有限公司），檢測對應(yīng)基因分離狀態(tài)，出現(xiàn)紅綠分離信號提示MYC 基因易位，陽性信號模式為紅、綠、黃各一。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

所有患者中男28 例，女1 例；年齡＜40 歲16 例，≥40 歲13 例；HIV 感染≤1 年18 例，HIV 感染＞1 年11 例；發(fā)生淋巴結(jié)腫大29 例；累及消化系統(tǒng)19 例，累及骨髓8 例，累及中樞6 例；Ann Arbor 分期Ⅲ/Ⅳ期26 例，Ⅰ/Ⅱ期3 例；LDH 升高16 例，13 例未檢測；β2微球蛋白升高10 例，正常1 例，18 例未檢測；EBV 拷貝數(shù)＞500 13 例，≤500 16 例。

2.2 腫瘤組織病理學特征

腫瘤組織蘇木精-伊紅染色可見固有結(jié)構(gòu)消失、背景藍染，中等大腫瘤細胞呈鋪路石狀彌漫浸潤，伴星空現(xiàn)象，29 例患者中10 例局部呈漿細胞樣分化，核分裂像、核碎裂常見，細胞核圓形、核染色質(zhì)呈細顆粒狀。見圖1。

圖1 腫瘤組織病理學特征

2.3 腫瘤組織IHC、FISH 特征

29 例患者均CD20、CD10、Bcl-6 陽性。29 例患者＞90%的腫瘤細胞Ki-67 陽性，＞50%的腫瘤細胞C-MYC 陽性，F(xiàn)ISH 檢測顯示均有MYC 易位。所有患者中CD38 陽性27 例；MUM1 陽性14 例；EBER 陽性13 例。見圖2。

圖2 腫瘤組織IHC、FISH 特征

3 討論

BL 一種高侵襲性B 細胞淋巴瘤，存在8 號染色體上MYC 基因的易位和失調(diào)，BL 在AIDS 相關(guān)淋巴瘤中多見[2-3]，AIDS 相關(guān)淋巴瘤是艾滋病患者主要死亡原因[7-9]。AIDS 相關(guān)BL 表現(xiàn)為高風險特征[10]，其風險增加與多因素有關(guān)，包括免疫抑制的持續(xù)時間和程度、致B 細胞增殖的細胞因子誘導及EBV 感染[11]。原位雜交檢測EBER 是明確腫瘤與EBV 相關(guān)的金標準，以往研究顯示，AIDS 相關(guān)BL 的EBER 陽性率較高[12-13]，提示因HIV 和EBV 之間復雜相互作用而改變的機體微環(huán)境可能與AIDS 相關(guān)淋巴瘤發(fā)生有關(guān)[14]。

本研究結(jié)果顯示，AIDS 相關(guān)BL 患者男性較多，與AIDS 多在成年男性間流行情況有關(guān)；AIDS 相關(guān)BL 患者均有淋巴結(jié)病變，為多部位淋巴結(jié)腫大，可能與AIDS 患者免疫功能受損、CD4+T 細胞嚴重降低有關(guān)，AIDS 相關(guān)淋巴瘤風險與CD4+T 細胞計數(shù)的水平呈反比[15]。AIDS 相關(guān)BL 累及淋巴結(jié)外部位常見[16]，本研究中累及消化系統(tǒng)最多，累及骨髓次之，提示臨床需綜合考慮淋巴結(jié)腫大和結(jié)外癥狀，避免漏診。LDH和β2 微球蛋白是監(jiān)測淋巴瘤敏感指標[17]，本研究中也有部分患者存在這兩項指標升高的現(xiàn)象。本研究結(jié)果顯示，AIDS 相關(guān)BL 的腫瘤病理學和免疫組化表達與非免疫缺陷BL 相似[18]。

對于AIDS 相關(guān)BL 患者，ART 與強化化療相結(jié)合具有良好效果[19]，生存率報道不一[2,20]。研究報道，部分AIDS 相關(guān)淋巴瘤患者可考慮自體干細胞移植[21]，其療效尚未確定[22]。有報道顯示，嵌合抗原受體T 細胞治療可使難治復發(fā)BL 患者取得緩解[23]。AIDS 相關(guān)BL 存在復發(fā)，復發(fā)是AIDS 相關(guān)淋巴瘤患者死亡的主要原因[24]，需要規(guī)范該特殊人群的隨訪監(jiān)測。

綜上所述，因發(fā)病人群的特殊性，AIDS 相關(guān)BL 較少見，患者多為免疫功能低下的中年男性，均有淋巴結(jié)病變，常累及消化系統(tǒng)，治療需要個體化并兼顧ART。