鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的近期效果及安全性

宛新安 周勤 李卓芳 陳昊 刁海霞

安徽省蕪湖市第二人民醫院腫瘤放療科，安徽蕪湖 241000

根據文獻報道由于早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）臨床表現無顯著癥狀，近75%患者就診時即處于中晚期，出現食欲缺乏、持續疲勞、咳血等現象[1-2]。化療是臨床中常用于治療癌癥的手段之一，效果突出但具有較為嚴重的毒副作用，不利于患者預后[3]。近年來，分子靶向藥物在NSCLC 中得到廣泛使用，能明顯提升疾病控制效果，其最大發揮了高效低毒的優勢[4-5]。但對于不能耐受化療且無靶向治療靶點或者一二線化療、靶向治療失敗的患者，無標準方案。安羅替尼是中國自主研發的新型多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制酪氨酸激酶，使腫瘤新生血管的活性大幅降低，阻止腫瘤生長[6-7]。本研究探討晚期NSCLC 患者應用鹽酸安羅替尼的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇安徽省蕪湖市第二人民醫院2018 年6 月至2021 年5 月收治的二線及以上治療晚期NSCLC 患者80 例。納入標準：①確診為晚期NSCLC；②西醫參照《中國常見惡性腫瘤診治規范》[8]中的診斷標準。排除標準：①未接受過系統性治療；②具有基礎高血壓疾病且控制不佳；③存在大咯血風險。按照隨機數字表法分為兩組，各40 例。觀察組男27 例，女13 例；年齡48～82 歲，平均（67.85±8.45）歲。對照組男29 例，女11 例；年齡49～80 歲，平均（66.97±7.93）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組患者給予鹽酸安羅替尼（正大天晴藥業集團股份有限公司，12 mg/粒）治療，12 mg/次，1 次/d，連續給藥14 d，停止7 d，即21 d 為1 個療程，治療2 個療程后進行血尿常規以及肝功能等檢驗，并進行CT 檢查，觀察患者病情，疾病控制且不良反應可以耐受的患者，持續用藥，研究者認為患者不適合繼續用藥或療效評價為疾病進展（progressive disease，PD）時研究結束。注意對于療程中出現漏服藥物的患者，確認其距離下次用藥時間＜12 h，無需補服。

對照組患者給予最佳支持治療，具體包括抗感染、止痛、營養支持、輸血以及為控制咳嗽、咯血、呼吸困難等癥狀進行的姑息放療。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 治療后6 周，依據實體瘤的療效評價標準（RECIST 1.1）[9]，完全緩解（complete remission，CR）：靶病灶消失≥4 周，腫瘤標志物檢測恢復正常；部分緩解（partial remission，PR）：病灶體積比治療前<30%且維持治療4 周；PD：病灶體積>20%；疾病穩定（stable disease，SD）：處于PR 和PD 之間。客觀緩解率（objective response rate，ORR）為CR 與PR 之和占總數的比例；疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR、PR 和SD 之和占總數的比例。

1.3.2 卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分 KPS 評分標準：正常，無癥狀和體征（100 分）；有輕微癥狀和體征（90 分）；勉強進行正常活動（80 分）；能自理但不能維持正常生活（70 分）；大部分自理，偶爾需要幫助（60 分）；常需要人照料（50 分）；不能自理，需要特別照顧（40 分）；嚴重不能自理（30 分）；病重，需要住院和積極的支持治療（20 分）；重危，臨近死亡（10 分）；死亡（0 分）[10]。

1.3.3 腫瘤標志物及安全性情況 記錄癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）水平及不良反應發生情況。CEA 和CYFRA21-1 檢測用電化學發光法，儀器采用羅氏公司配套試劑，均按說明書操作。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0 進行數據統計，計量資料以均數±標準差（）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料以例數或百分率表示，比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組ORR、DCR 高于對照組（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后腫瘤標志物比較

治療前，兩組CEA、CYFRA21-1 比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療后，兩組CEA、CYFRA21-1水平低于治療前，且觀察組低于對照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標志物比較（ng/ml，）

表2 兩組治療前后腫瘤標志物比較（ng/ml，）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05。CEA：癌胚抗原

2.3 兩組治療前后KPS 評分比較

治療前，兩組KPS 評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療后，兩組KPS 評分高于治療前，且觀察組高于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后KPS 評分比較（分，）

表3 兩組治療前后KPS 評分比較（分，）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05。KPS：卡氏功能狀態

2.4 兩組不良反應發生情況比較

觀察組手足綜合征、蛋白尿、高血壓、口腔黏膜炎發生率高于對照組（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

NSCLC 發生率占肺癌的80%，患者常因癥狀不明顯，貽誤最佳醫療時機，導致5 年生存率為8%～13%[11]。國內外尚無根治肺癌之法，在Ⅰ、Ⅱ期及部分經選擇的ⅢA 期治療中，一般采用手術、放療及化療聯合等鉑類為基礎的雙藥標準方案，但臨床有效率為20%～30%[12]。近年來，NSCLC 發生率逐年升高，延長生存期，提升生活質量成為臨床研究重點[13-14]。

根據NSCLC 的病理基礎，其增殖、分化、轉移與蛋白酪氨酸激酶介導的信號通路存在密切的聯系，因此欲抑制腫瘤生長，需要切斷其通路和聯系。有關個體的分子靶向被廣泛應用，為NSCLC 治療提供了新的方向[15-16]。鹽酸安羅替尼膠囊是中國自主研發的新藥，首批被批準應用于肺癌的治療藥物，其作用靶點包括血管內皮生長因子受體2、血小板衍生生長因子受體α/β、成纖維細胞生長因子受體1/2/3，相較于其他小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點更全，半數抑制濃度更低，能明顯抑制靶點部位的腫瘤新生血管的生成，誘導腫瘤細胞的凋亡[17-21]。

安羅替尼能夠與受體細胞內ATP 位點結合，抑制酪氨酸激酶活性，阻礙微小血管形成，抑制腫瘤血管的發生、發展。本研究結果顯示，安羅替尼治療期間觀察組ORR 為62.50%，DCR 為92.50%。提示安羅替尼能夠有效控制病灶進展，通過與血管內皮生長因子受體2 結合發揮抗腫瘤血管生成的作用，有助于提高晚期NSCLC 患者的ORR、DCR[22]。

本研究結果顯示，治療前，兩組KPS、CEA、CYFRA21-1水平比較，差異無統計學意義（P >0.05）；治療后，觀察組KPS 評分升高，CEA、CYFRA21-1 水平降低，提示原因可能在于安羅替尼給藥方便，且使用時3 周為1 個療程，用藥有7 d 間隔，有助于提升患者用藥耐受性，對血管內皮生長因子的親和性較高，有助于破壞腫瘤現有營養輸送微血管，提高KPS 評分，從而抑制腫瘤發展[23-24]。

根據相關研究報道指出，觀察組不良反應發生率從高到低依次為高血壓（45.00%）、蛋白尿（37.50%）、惡心嘔吐（32.50%）、白細胞減少（30.00%）、手足綜合征（25.00%），且高于對照組。提示安羅替尼在用藥中可能造成一氧化氮及前列腺素下降，活性氧合成增加，引起高血壓、手足綜合征、口腔黏膜炎等，因此，應注重對血壓的管控，降低血壓升高風險[25]。本研究結果顯示，安羅替尼具有一定的肝腎毒性（2.5%），蛋白尿增多，可能與藥物代謝過程中抑制血管內皮生長因子及其受體有關，影響機體正常代謝，包括脂肪代謝引起甘油三酯升高、腎小球濾過屏障一定程度上被破壞，通透性增加，但未出現腎功能異常等嚴重癥狀[26-28]。但本研究結果樣本量較小、存在患者個體差異，還需要進一步跟蹤研究。

綜上所述，安羅替尼對晚期NSCLC 的近期療效與安全性良好，有助于提高ORR、DCR，降低血清腫瘤標志物水平，提高患者KPS 評分，且不良反應符合預期，無嚴重安全問題。