卡瑞麗珠單抗聯合GP 化療在非小細胞肺癌中的應用價值

陳 磊 曹齊生 王玉琴 黃 琦

1.安徽省馬鞍山市人民醫院腫瘤介入科，安徽馬鞍山 243000；2.安徽醫科大學第二附屬醫院腫瘤科，安徽合肥 230000

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是一種常見的肺癌類型，占全部肺癌的80%以上，早期癥狀不明顯，大部分患者確診時已進入中晚期，手術療效差，多采用化療藥物治療[1-3]。GP 化療方案是治療NSCLC 的常用手段，能一定程度緩解患者病情，但整體效果不甚理想[4-5]。伴隨腫瘤基礎研究深入，免疫逃逸、免疫耐受的發病機制被闡明，新的治療方向出現——免疫治療[6]。程序性細胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）屬免疫抑制分子，能減弱免疫系統對細胞的反應，抑制T 淋巴細胞介導的炎癥活動，從而達到調節免疫系統的目的[7-8]。卡瑞麗珠單抗是一種抗PD-1 的單克隆抗體，可有效延長NSCLC 患者生存周期[9]，但國內相關研究缺乏。本研究旨在探討卡瑞麗珠單抗與GP 化療的聯用效果，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月至2021 年2 月安徽省馬鞍山市人民醫院（以下簡稱“我院”）收治的62 例NSCLC患者為研究對象，依照隨機抽簽法分為單一組和聯合組，各31 例。單一組男22 例，女9 例；年齡52～79 歲，平均（68.64±9.03）歲；腫瘤淋巴結轉移（tumor node metastasis，TNM）分期：Ⅲc 期13 例，Ⅳ期18 例。聯合組男25 例，女6 例；年齡44～81 歲，平均（67.32±8.45）歲；TNM 分期：Ⅲc 期10 例，Ⅳ期21 例。兩組性別、年齡及TNM 分期比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究由安徽省馬鞍山市人民醫院醫學倫理委員會審核通過（批號：馬鞍山市人民醫院醫學倫理〔2019〕002 號）。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①知曉本研究，簽署同意書；②符合《中國臨床腫瘤學會原發性肺癌診療指南（2018 版）》[10]中NSCLC 診斷標準，經病理檢查證實；③初次治療；④依從性較好；⑤臨床資料完善。排除標準：①預計生存時間＜3 個月；②合并其他惡性腫瘤；③既往接受免疫抑制劑治療；④伴有傳染性疾病、肝腎功能不全、原發免疫系統疾病；⑤伴有精神系統疾病；⑥伴有嚴重營養不良；⑦藥物過敏。

1.3 研究方法

單一組：采用GP 化療，即吉西他濱（江蘇豪森藥業股份有限公司，生產批號：619210102，規格：1 g）+順鉑（江蘇豪森藥業集團有限公司，生產批號：601200302，規格：10 mg），1000 mg/m2吉西他濱融于100 ml 生理鹽水，靜脈滴注，第1、8 天；75 mg/m2順鉑融于500 ml 生理鹽水，靜脈滴注，第1 天。聯合組：在單一組基礎上采用卡瑞麗珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，生產批號：201907002A，規格200 mg），200 mg/次，靜脈滴注30～60 min，每3 周用藥1 次。兩組均以21 d 為1 個周期，共治療6 個周期。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 治療6 個周期后評估臨床療效，評估標準如下：所有病灶全部消失，并維持4 周以上為完全緩解（complete remission，CR）；病灶最大徑縮小≥30%，但未達到CR 為部分緩解（partial response，PR）；病灶最大徑縮小＜30%，或增大≤20%為疾病穩定（stable disease，SD）；病灶最大徑增大＞20%或產生新病灶為疾病進展（progressive disease，PD）[11]。

1.4.2 肺功能指標 比較兩組治療前與治療6 個周期后肺功能，指標包括用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）、最大通氣量（maximum voluntary ventilation，MVV），采用肺功能測試儀（上海聚慕醫療器械有限公司，型號：Ganshorn Powercube Ergo）測定。

1.4.3 免疫功能指標 比較兩組治療前與治療6 個周期后免疫功能指標（CD4+、CD3+、CD8+），于治療前與治療6 個周期各采集患者3 ml 外周靜脈血，抗凝，采用流式細胞儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，型號：BriCyte E6）測定，所有操作由我院檢驗科有3 年以上工作年限的高年資醫師按說明書實施。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（）表示，采用t 檢驗；計數資料用例數和百分率表示，采用χ2檢驗；等級資料采用Ridit分析、U 檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

聯合組臨床療效優于單一組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后肺功能指標比較

治療前，兩組FVC、FEV1、MVV 比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療6 個周期，兩組FVC、FEV1、MVV 均高于治療前，且聯合組高于單一組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后肺功能指標比較（L，）

表2 兩組治療前后肺功能指標比較（L，）

注 t1、P1 代表兩組治療前比較；t2、P2 代表兩組治療6 個周期比較。FVC：用力肺活量；FEV1：第1 秒用力呼氣容積；MVV：最大通氣量

2.3 兩組治療前后免疫功能指標比較

治療前，兩組CD4+、CD3+、CD8+水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療6 個周期，兩組CD4+、CD3+水平均高于治療前，CD8+水平低于治療前，且聯合組CD4+、CD3+水平均高于單一組，CD8+水平低于單一組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標比較（%，）

表3 兩組治療前后免疫功能指標比較（%，）

注 t1、P1 代表兩組治療前比較；t2、P2 代表兩組治療6 個周期比較

3 討論

NSCLC 發病機制至今尚未闡明，臨床通常認為與遺傳、環境、免疫狀況、營養狀況等有關[12-13]。對于NSCLC，臨床治療的關鍵在于抑制腫瘤細胞分裂、增殖，但發病初期特異性表現不明顯，易錯失最佳手術時機，這類患者多選擇放化療[14-15]。GP 化療在NSCLC治療中應用廣泛，其中順鉑具有較強抗癌活性，可抑制腫瘤細胞DNA 復制，吉西他濱主要作用于DNA 合成期腫瘤細胞，阻止其向S 期進展[16-18]。但化療藥物毒副作用大，不僅能殺傷腫瘤細胞，還會損傷正常細胞，患者會因難以耐受終止治療，預后較差[19]。

近年來，免疫治療逐漸成為腫瘤研究熱門領域。卡瑞麗珠單抗作為PD-1 抑制劑能抑制免疫檢查點，使T 淋巴細胞介導被重新激活，從而逆轉T 淋巴細胞抗腫瘤應答，發揮抗腫瘤作用，是目前治療NSCLC 新型藥物[20-22]。王善貴等[23]學者指出，在化療基礎上使用PD-1 抑制劑治療NSCLC，總有效率達59.18%，明顯高于使用單一化療方案的單一組（31.25%）。由本研究數據對比可知，聯合組治療效果優于單一組，提示PD-1 抑制劑聯合GP 化療治療NSCLC 效果顯著，與上述研究結果一致。本研究結果顯示，治療6 個周期，兩組FVC、FEV1、MVV 等肺功能指標均較治療前改善，且聯合組改善程度較單一組高（P ＜0.05），顯示相較于單一給予GP 化療，卡瑞麗珠單抗聯合GP 化療可更好改善NSCLC 患者肺功能。該結果出現的原因可能是卡瑞麗珠單抗抑制PD-1 及其配體間相互作用，從而中斷PD-1 介導的免疫抑制反應。

T 淋巴細胞水平是判斷NSCLC 患者免疫功能與預后的重要指標，CD4+、CD3+屬輔助性T 淋巴細胞，能促進效應細胞發揮抗腫瘤作用，水平下降可導致腫瘤細胞免疫逃逸，而CD8+屬抑制性T 淋巴細胞，其水平升高是造成細胞免疫損傷的基礎[24-25]。本研究發現，治療6 個周期，聯合組CD4+、CD3+水平較單一組高，CD8+水平較單一組低（P ＜0.05），提示卡瑞麗珠單抗和GP 化療聯合治療NSCLC 患者，可更有效改善免疫功能。究其原因，PD-1 抑制劑能阻斷PD-1 與其配體PD-L1 結合，使T 淋巴細胞保持平衡狀態，進而改善免疫功能。

綜上可知，卡瑞麗珠單抗聯合GP 化療治療NSCLC 效果顯著，能改善患者肺功能與免疫功能，值得推廣應用。本研究存在一定不足，選取樣本量少、觀察時間短，未來需延長觀察時間、擴大樣本量，探討該治療方案應用于NSCLC 患者的遠期效果。