GBV-C 病毒感染與非霍奇金淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤關系的meta 分析

謝文蕊 符正奇 鄧程偉 張志東

1.海南省儋州市人民醫院腫瘤內科，海南儋州 571700；2.海南省儋州市人民醫院胸腹部腫瘤外科，海南儋州 571700

人類Pegivirus 病毒又被稱為GB 病毒C 型（GB virus type C，GBV-C）[1-4]，能感染血液單核細胞[5-6]。淋巴腫瘤包括非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）和霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）[7]。GBV-C 是否與淋巴瘤存在相關性尚無定論[8-11]。因此，本研究擬對GBV-C 與NHL 和HL 的關系進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準

納入標準：①與GBV-C 和NHL/HL 有關，或與NHL 亞型有關；②隊列、病例對照或有效對照研究；③用酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）或聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測GBV-C。排除標準：①綜述或病例報告；②無有效對照；③樣本重疊。

1.2 檢索策略

1.2.1 檢索范圍 PubMed、Web of Science、Embase、中國知網、萬方數據庫及手動篩選。

1.2.2 檢索時間 1990 年1 月至2021 年7 月。

1.2.3 檢索詞 GB virus C；GBV-C、HGV；lymphoma；non-Hodgkin lymphoma；NHL、B cell NHL；Hodgkin lymphoma；HL；GBV-C 病毒；HPgV 病毒；庚型肝炎病毒；霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；B 細胞淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤。

1.3 文獻篩選

2 名研究者利用Endnote X9 獨立檢索、評估文獻。

1.4 質量評估

采用紐卡斯爾-渥太華量表[12]對研究質量進行評估。

1.5 統計學方法

采用Stata 14.0 軟件分析。相對危險度（relative risk，RR）為效應指標。若異質性分析P ≥0.5，I2＜50%，研究采用固定效應模型；P ＜0.05，I2≥50%，采用隨機效應模型[13]。亞組分析和meta 回歸探討研究異質性。逐一刪除納入文章探討敏感性。Begg’s 檢驗、Egger’s 檢驗及漏斗圖評價發表偏倚。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索

研究共納入10篇文獻[7，9，12-19]，meta分析流程見圖1。

圖1 meta 分析流程圖

2.2 文獻特征

納入文獻均為回顧性研究，共涉及10 102 例研究對象，文獻特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 meta 分析

2.3.1 GBV-C 與NHL 的關系 由于納入研究存在較大異質性（I2=76%，P ＜0.000 01），本研究采用隨機效應模型。結果提示GBV-C 感染增加NHL 的患病風險（RR=2.36，95%CI：1.52～3.66，P=0.0001）。見圖2。敏感性分析發現單一文獻未明顯改變GBV-C 與NHL 的關系。

圖2 GBV-C 與NHL 關系森林圖

2.3.2 亞組分析 亞組分析發現：北美，P ＜0.001）、歐洲GBV-C 與NHL 有關（P ＜0.05）。匹配GBV-C 與NHL 有關（P ＜0.05）；不匹配GBV-C 與NHL 無關（P ＞0.05）。GBV-C 血清陽性及病毒血癥與NHL 無關（P ＞0.05）。B 細胞NHL 的GBV-C 與NHL 有關（P ＜0.05）；T 細胞NHL 的GBV-C 與NHL 無關（P ＞0.05）。見表2。

表2 GBV-C 與NHL 關系亞組分析

2.3.3 GBV-C 與B 細胞NHL 亞型的關系 5 篇[9，12-13，15，17]文獻報道了GBV-C 與B 細胞NHL 亞型的關系，meta分析結果提示GBV-C 感染與濾泡性B 細胞NHL、彌漫性B細胞NHL 有關（P ＜0.05）。GBV-C 感染與邊緣區B 細胞NHL、慢性淋巴細胞白血病無關（P ＞0.05）。見表3。

表3 GBV-C 與B 細胞NHL 亞型的關系

2.3.4 GBV-C 與HL 的關系 3 篇文獻[7，9，14]報道GBV-C和HL 的關系，發現GBV-C 感染與HL 無關（RR=1.43，95%CI：0.88～2.33，P=0.15）。見圖3。

圖3 GBV-C 與HL 關系森林圖

2.4 發表偏倚

納入研究分布對稱，Begg’s 檢驗（P=0.87）和Egger’s 檢驗（P=0.91）提示無明顯發表偏倚。見圖4。

圖4 發表偏倚漏斗圖

3 討論

為進一步了解GBV-C 感染與淋巴腫瘤之間的關系，本研究對10 項已發表的合格研究進行了meta 分析。結果表明，GBV-C 感染使NHL 的發生率增加了2.36 倍，提示GBV-C 持續感染與NHL 有密切的相關性。此外，GBV-C 感染與濾泡性B 細胞NHL、彌漫性B 細胞NHL 有關。

目前，GBV-C 感染與淋巴腫瘤的相互作用機制仍未被闡明。研究發現，GBV-C 感染者的IL-2R、MIPI1α 和MIG 水平顯著升高，提示GBV-C 能降低腫瘤免疫反應，增加NHL 風險[11，21-22]。據報道，GBV-C 感染與患者血漿中細胞因子和趨化因子的下調有關，這類變化有助于降低特異性和非特異性抗腫瘤免疫反應，增加罹患NHL 風險[23]。但是，細胞因子和趨化因子水平的降低如何誘導特定類型的NHL 仍有待確定。

GBV-C 曾經被廣泛認為不存在致病性。相反，有研究報道GBV-C 感染可延緩HIV-1 感染繼續發展為艾滋病，同時還能降低埃博拉病毒引起的死亡率[24]。但是，本研究結果提示GBV-C 病毒可能存在致病性。不僅如此，GBV-C 還可能與其他疾病相關[25-29]。比如，不明病因腦炎患者腦組織檢出GBV-C 提示其神經系統疾病風險[30-32]。

雖然本研究納入文獻全為回顧性研究，結果仍需進一步論證。但是我們的結果進一步提示關于GBV-C對人體的危害應該得到進一步研究。