肺鱗癌合并肺肉瘤樣癌變治療1 例及文獻復習

龍運芝 張湘燕 邵松軍 汪國雨

1.貴州醫科大學研究生院，貴州貴陽 550004；2.貴州醫科大學附屬人民醫院 貴州省人民醫院呼吸與危重癥醫學科，貴州貴陽 550002

最新國際癌癥機構研究數據顯示，肺癌是癌癥中發病率與死亡率最高的惡性腫瘤[1]。肺癌按組織病理學分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），NSCLC 約占肺癌的85%，NSCLC 又包括腺癌、鱗癌和大細胞癌等多種類型，其中鱗癌占20%～30%，腺癌約占40%[2]。肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）屬于NSCLC 中罕見的組織類型，兼有癌和肉瘤的組織學特性，占原發性肺癌的0.1%～0.4%，發現時多已發生轉移，為晚期，預后不佳[3-4]。經查閱和復習相關文獻，現對貴州醫科大學附屬人民醫院（以下簡稱“我院”）呼吸與危重癥醫學科近期收治的1 例診斷為肺鱗癌合并肺肉瘤樣癌變的患者相關臨床資料進行整合分析，以期提高臨床醫生對該混合型腫瘤的認識。

1 病例資料

患者65 歲，男，因“咳嗽、咳痰20 余天”于2020 年11 月13 日入我院呼吸與危重癥醫學科住院治療。有長期吸煙史，20 支/d，50 余年，未戒煙。體格檢查：全身淺表淋巴結未觸及。雙肺呼吸音稍粗，雙肺未聞及干濕性啰音。心臟及腹部查體無陽性體征。輔助檢查：（2020 年11 月15 日）胸部+腹部CT 增強掃描示考慮右肺中葉中央型肺癌并右肺中葉阻塞性肺炎，右肺門淋巴結轉移（圖1）。顱腦MRI 平掃+增強示左側腦室前角旁、左側基底節區及橋腦多發軟化灶并膠質增生。淺表淋巴結B 超示左頸部淋巴結最大為1.7 cm×0.4 cm，左鎖骨上淋巴結最大為0.95 cm×0.34 cm。呼吸道血清腫瘤標志物示鱗狀細胞癌相關抗原2.12 ng/ml，癌胚抗原2.4 ng/ml，神經元特異性烯醇化酶11.0 μg/ml，胃泌素釋放肽前體56.2 pg/ml。電子支氣管鏡檢查示右中葉開口新生物（圖2）。支氣管鏡（右中葉）活檢病理：支氣管黏膜慢性炎伴較多組織變性、壞死，局灶見少許上皮樣及退變梭形異型細胞，懷疑腫瘤。結合免疫組織化學染色考慮鱗狀細胞癌，局灶傾向肉瘤樣癌分化。免疫組織化學染色標記結果：CK 廣（+）、P40（+）、P63（+）、Vimentin（梭形細胞+）、CK7（少數細胞+）、NapsinA（-）、TTF-1（-）、CD56（局灶+）、Syn（-）、CgA（-）、SMA（-）、Desmin（-）、S-100 多克隆（-）、CD34（血管+）、Ki-67（5%～30%+）（圖3）。最終診斷：右側原發性肺鱗癌（局灶傾向肉瘤樣癌分化）并右肺門、左側頸部、鎖骨上淋巴結轉移（T3N3MxⅢC 期）。治療上予卡鉑+白蛋白結合型紫杉醇聯合卡瑞利珠單抗治療，經上述方案治療4 個周期后復查患者肺部增強CT結果提示腫瘤較前縮小（圖4），考慮治療有效。該患者目前仍在繼續治療和隨訪中。

圖1 肺部CT 檢查結果

圖2 電子支氣管鏡檢查結果

圖3 支氣管鏡病理檢查結果

圖4 經4 周期化療后復查胸部CT 檢查結果

2 討論

肺癌嚴重威脅人們的健康。鱗狀細胞肺癌（squamous-cell lung cancer，SqCLC）是一種相對惰性的惡性腫瘤，發現時多為晚期，且多為中央型，易合并其他心肺疾病，靶向治療的突變罕見，使得SqCLC 治療困難[5]。相較于其他NSCLC，SqCLC 存在更高的潛在出血風險，抗血管藥物具有局限性，雖然免疫治療可能使部分患者受益，但免疫治療可選擇的治療藥物相對較少，相關藥物的臨床研究尚未成熟，傳統的以鉑類為基礎的化療不良反應大，因此肺鱗癌的預后比肺腺癌差[2,5-6]。PSC 是一種由上皮組織和間葉組織混合形成的惡性腫瘤，以組織中含有肉瘤成分或肉瘤樣分化成分（梭形細胞和/或巨細胞）為特征，具有低分化，進展迅速的特點，極少見，占原發性肺癌的0.1%～0.4%[3-4]。依據世界衛生組織對肺部腫瘤組織學分類[7-8]，PSC 被分為以下5 種亞型：梭形細胞癌、癌肉瘤、多形性癌、巨細胞癌和肺母細胞瘤。美國癌癥數據庫資料顯示[9]，多數PSC 發現時已為晚期，AJCC 分期Ⅲ期、Ⅳ期分別占24%、48%，相較于其他NSCLC，PSC 的預后更差、進展更快。

PSC 同時含有癌和肉瘤成份，上皮和間質成份混合存在，并可形成移行過渡區，提示上皮和間充質分化的整體連續譜系[10]。基于PSC 的組織特點，上皮細胞和間質細胞生物學標志物均表達，因此可用免疫組織化學檢測進行診斷以及鑒別。常見的上皮細胞學生物標志物主要為細胞角蛋白（cytokeratin，CK）、細胞角蛋白5/6（CK5/6）、P40 等；而間質細胞生物學標志物主要為波形蛋白（vimentin）、結蛋白（desmin）等[11-12]。本病例免疫組織化學結果顯示：CK 廣（+）、P40（+）、P63（+）、Vimentin（梭形細胞+）、CK7（少數細胞+）等均呈陽性表達，免疫組織化學結果提示鱗狀細胞癌，局灶傾向肉瘤樣癌分化，同時具有上皮細胞成分和間質細胞成分，與文獻報道PSC 特點一致[11-12]。

本例病理診斷鱗狀細胞癌，局灶傾向肉瘤樣癌分化，為罕見混合癌，對這一類特殊的肺癌進行診斷和治療，尤為棘手。PSC 惡性程度高、病情進展快、預后較差，有研究對PSC 患者的回顧性分析發現，預后與腫瘤大小、是否轉移、有無遠處轉移、TNM 分期及是否能手術等因素有關，早期手術治療可能是目前最優的治療方案[13-14]。對于PSC 患者，首選的治療方法是根治性手術切除，但多數患者發現時已處于腫瘤晚期，已無手術機會；即使部分患者早期發現并及時行根治性手術治療，但術后仍存在高復發風險[15]。PSC對鉑類為基礎的化療不敏感，隨著分子生物學進展，靶向治療及免疫治療逐漸成為PSC 患者的新希望。有研究對114 例PSC 標本行高通量分析顯示[16]，最常見的突變為Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因（27.2%）、P53基因（22.2%）、表皮生長因子受體基因（22.2%）。而另一項實驗結果也提示[17]，Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因、P53 基因突變是PSC 最常見的突變，且突變負荷高于其他NSCLC。PSC 的突變研究為靶向治療奠定了基礎，上述突變均為PSC 的治療提供了思路。免疫治療是PSC 的另一優選，有文獻報道程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）在絕大部分的PSC組織中表達，并且在PSC 肉瘤區域表達高于癌區域[18]。有研究者通過免疫組化和RNA 原位雜交方法比較PD-L1 在NSCLC 原發灶和轉移灶的表達，發現PD-L1表達陽性率相似[19]，程序性死亡受體-1（programmed cell death 1，PD-1）及其配體PD-L1 構成的PD-1/PD-L1 通路激活，可導致腫瘤細胞免疫逃逸，促進腫瘤進展，而抑制該通路，或許可以成為治療PSC 的新方案[20]。

目前靶向治療成為NSCLC 的治療熱點，尤其是肺腺癌，但是對于SqCLC，雖然基因組研究已得到客觀的數據，但基因變異復雜，表皮生長因子受體基因突變率低，間變性淋巴瘤激酶融合基因重排率低，靶向治療并未成為SqCLC 的一線治療方案[21]。免疫治療已成為晚期肺鱗癌患者除外放化療及靶向治療之外的又一重要選擇。近期的研究發現，抗PD-1 受體帕博利珠單抗聯合卡鉑+紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇可提高肺鱗癌患者的疾病無進展生存期和總生存期[22]，PD-L1 抗體阿替利珠單抗聯合卡鉑+白蛋白結合型紫杉醇方案也使PD-L1 高表達的肺鱗癌患者的無進展生存期和總生存期得到改善[23]。通過對比分析上述帕博利珠單抗聯合化療以及阿替利珠單抗聯合化療方案，帕博利珠單抗在無進展生存期和總生存期上表現更好，尤其在PD-L1 低或者陰性亞組中更為明顯[24]，上述研究數據表明，PD-1/PD-L1 通路可用于肺鱗癌，而PSC 含有上皮細胞癌成份，且PD-L1 在PSC 表達升高，阻斷該通路可能對PSC 有益。

3 小結

本例患者SqCLC 及PSC 并存，且目前已無手術機會[25]，治療上存在巨大挑戰。結合腫瘤特點及目前NSCLC 治療進展，試著選擇卡鉑+白蛋白結合型紫杉醇化療聯合PD-1 抗體卡瑞利珠單抗免疫治療，經上述方案治療4 個周期后復查患者肺部增強CT 結果提示腫瘤較前縮小，考慮治療有效。此患者仍在繼續治療和隨訪中。從該病例上學習到，肺癌有多種病理類型，且可能混合存在，在藥物的選擇上需充分考慮適應證及禁忌證，且臨床醫師應積極學習新知識，掌握學術前沿，在面對罕見病時結合文獻復習依據用藥，積極追蹤治療結果，為后續類似疾病治療提供臨床經驗。