阿帕替尼三線治療晚期結(jié)腸癌的臨床分析

陳永芳，龐敏

1.平邑縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東臨沂 276000；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東濟(jì)南 250000

結(jié)直腸癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率和 病死率在惡性腫瘤中居第2位[1]，將近1/4的患者在診斷即出現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移[2]。靶向治療及化療是晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段，目前在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床治療上可選擇靶向治療藥物，主要包括西妥昔單抗和貝伐珠單抗，常見化療方案主要有FOLFOX、FOLFIRI、XELIRI及XELOX等。化療聯(lián)合靶向治療可使轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌無疾病進(jìn)展生存最長可延長3年，但仍有大多數(shù)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。目前在腸癌三線治療中，指南推薦的靶向藥物主要和瑞戈非尼、呋喹替尼。新生血管在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，血管靶向藥物近年來得到迅猛發(fā)展。甲磺酸阿帕替尼是我國具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子VEGFR類酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制VEGFR發(fā)揮抗血管生成作用治療惡性腫瘤，臨床已證實(shí)在胃癌治療中有效，但在晚期結(jié)腸癌治療中的臨床價(jià)值鮮有報(bào)道。該研究以2017年1月—2019年6月平邑縣人民醫(yī)院收治的56例晚期結(jié)腸癌患者為研究對(duì)象，探討甲磺酸阿帕替尼在結(jié)腸癌三線治療中的療效和安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析平邑縣人民醫(yī)院收治的二線治療失敗后56例晚期結(jié)直腸癌患者臨床資料。入組56例患者年齡39～71歲，平均（54.3±8.5）歲；男36例，女20例；ECOG 0～1分患者30例，ECOG 2分患者26例；年齡≥65歲10例，年齡＜65歲患者46例；左半結(jié)腸癌32例，右半結(jié)腸癌24例；RAS野生型20例，RAS突變18例，BRAF突變2例；錯(cuò)配修復(fù)基因缺失（dMMR）3例，無錯(cuò)配修復(fù)基因缺失（pMMR）53例。見表1。

表1 56例晚期結(jié)腸癌患者臨床資料Table 1 Clinical data of 56 patients with advanced colon cancer

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)確診的晚期結(jié)腸腺癌（所有其他組織學(xué)類型都排除在外）；②曾接受過二線標(biāo)準(zhǔn)化療（標(biāo)準(zhǔn)化療方案中須用過氟尿嘧啶類、伊立替康和奧沙利鉑），且治療失敗；③ECOG體力狀況評(píng)分0～2分；④預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；⑤血常規(guī)、肝腎功能等無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過VEGFR類小分子酪氨酸激酶抑制劑（如法米替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等）治療患者；②具有影響口服藥物的多種因素（吞咽困難、慢性腹瀉和腸梗阻等）患者；③患有藥物不能控制的高血壓、冠心病、心律不齊或心功能不全患者；④具有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)患者。

1.3 方法

56例入組的晚期結(jié)直腸癌患者均采用單藥甲磺酸阿帕替尼治療，給予患者的甲磺酸阿帕替尼片（國藥準(zhǔn)字H20140103）初始劑量為500 mg/d，餐后30 min服用，每日服用時(shí)間盡可能保持相同，4周為1個(gè)治療周期，每2個(gè)周期對(duì)患者進(jìn)行影像學(xué)檢查并評(píng)價(jià)。隨訪治療期間患者的生存期，并記錄期間不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo)

以三線治療開始前的最后一次影像學(xué)檢查作為基線值，所有患者每2個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)檢查，包括胸腹盆增強(qiáng)CT，以及定期每周行血常規(guī)、肝腎功能等化驗(yàn)指標(biāo)的監(jiān)測。參照mRECIST1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)效，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），計(jì)算疾病控制率（disease control rate，DCR）和客觀有效率（objective response rate，ORR），DCR=CR率+PR率+SD率，ORR=CR率+PR率。

1.5 隨訪

該研究從2017年1月起開始進(jìn)行隨訪，采用門診就診及電話隨訪的形式，末次隨訪時(shí)間2020年1月。56例入組患者中有8例在病情出現(xiàn)進(jìn)展后失訪，訪視率85.7%。PFS定義為患者從三線治療開始直至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或者末次隨訪時(shí)間。OS定義為患者從三線治療開始至出現(xiàn)死亡的時(shí)間。

1.6 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

根據(jù)美國國立癌癥研究中心抗癌藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE4.0）進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)（1～4級(jí)）。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或率（%）表示，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

入組56例患者中均可行療效評(píng)價(jià)，無CR患者，PR患者7例，SD患者23例，PD患者26例，ORR為12.5%（7/56），DCR53.6%（30/56）。入組患者中位PFS為4.1個(gè)月，中位OS為7.2個(gè)月。見圖1、圖2。

圖1 56例晚期結(jié)腸癌患者疾病無進(jìn)展生存曲線Figure 1 Progression-free survival curve of 56 patients with advanced colon cancer

圖2 56例結(jié)腸癌患者總生存曲線Figure 2 Overall survival curve of 56 patients with colon cancer

2.2 不良反應(yīng)

入組患者中主要藥物相關(guān)不良反應(yīng)為1～3級(jí)，未出現(xiàn)4級(jí)相關(guān)不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)是乏力和食欲減退，發(fā)生率分別為50.0%和42.9%，其次為繼發(fā)性高血壓35.7%（20/56）、手足綜合征35.7%（20/56）、蛋白尿28.6%（16/56）、白細(xì)胞減少39.3%（22/56）、血小板減少32.1%（18/56），大多經(jīng)劑量調(diào)整或?qū)ΠY治療后緩解。發(fā)生3級(jí)不良反應(yīng)患者13例，主要是乏力、食欲減退和高血壓等。見表2。

3 討論

結(jié)腸癌是目前臨床較常見的惡性腫瘤。近年隨著人民生活水平的改善，飲食習(xí)慣的改變，結(jié)腸癌的發(fā)病率逐年升高，且呈現(xiàn)出年輕化的趨勢，對(duì)結(jié)腸癌防控面臨嚴(yán)峻考驗(yàn)。結(jié)腸癌是一種生存期較長，對(duì)化療相對(duì)敏感的惡性腫瘤。以氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康為主的化療聯(lián)合靶向藥物仍是晚期結(jié)腸癌治療的基石。臨床治療結(jié)腸癌的可用藥物相對(duì)較少，一部分患者在經(jīng)歷多線治療后仍然有很好的體力狀態(tài)，有強(qiáng)烈的治療意愿，但卻面臨無藥可用的尷尬局面。

目前根據(jù)指南推薦，臨床已經(jīng)獲批治療腸癌的三線治療藥物，包括瑞戈非尼、呋喹替尼。王淼舟[3]研究和Li J[4]研究均證實(shí)瑞戈非尼在腸癌三線治療中的生存獲益。Grothey A研究表明，對(duì)比安慰劑治療組，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降53%，呋喹替尼在中位OS（9.3 m vs 6.57 m）和中位PFS（3.71 m vs 1.84 m）上均有改善[5]。瑞戈非尼雖已上市，但部分患者在臨床治療出現(xiàn)較重的皮膚毒性。呋喹替尼雖已進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，但部分地區(qū)仍無法報(bào)銷，且藥物可及性差。

阿帕替尼是由我國自主研發(fā)的、近年頗受關(guān)注的新型小分子VEGFR-2抗血管生成抑制新藥，高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，以c-Kit、RET基因?yàn)榘悬c(diǎn)阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤新生血管生成[6-8]。研究表明，單獨(dú)應(yīng)用阿帕替尼可顯著抑制VEGF-2下游表皮生長因子受體，阻止新生血管形成，且抑制作用優(yōu)于其他抗血管生成藥物[9]。阿帕替尼目前多用于胃癌的臨床治療中，在胃癌臨床研究中顯示出很好的臨床緩解率和生存優(yōu)勢，不良反應(yīng)可以通過調(diào)整劑量和對(duì)癥治療得到緩解，在2014年10月CFDA已批準(zhǔn)阿帕替尼三線或三線以上治療晚期胃食管結(jié)合部癌或胃腺癌的適應(yīng)證[10-14]。

該研究回顧性分析阿帕替尼三線單藥治療晚期結(jié)腸癌患者的療效和安全性，由于前期臨床研究過程中阿帕替尼推薦劑量850 mg/d，但在臨床實(shí)踐過程中反饋該劑量對(duì)大多數(shù)患者耐受性較差，實(shí)際應(yīng)用中對(duì)口服阿帕替尼患者多以500 mg/d作為初始劑量，并根據(jù)治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)與否再適當(dāng)調(diào)整。該次回顧性臨床研究入組56例患者的mPFS4.1個(gè)月，mOS7.2個(gè)月，其中7例患者獲得PR，23例獲得SD，DCR達(dá)53.6%。與瑞戈非尼的全球多中心Ⅲ期注冊CORRECT臨床研究（mOS6.4個(gè)月、mPFS1.9個(gè)月）和呋喹替尼的FRESCO臨床研究（mOS9.3個(gè)月、mPFS3.71個(gè)月）相比，mPFS優(yōu)于上述兩項(xiàng)研究，mOS優(yōu)于瑞戈非尼，稍略于呋喹替尼[15-17]。既往臨床研究顯示，晚期結(jié)直腸癌患者一線含奧沙利鉑方案化療失敗后二線含伊立替康方案化療，mPFS約2.5個(gè)月，DCR大約在50%[18]。在該研究中發(fā)現(xiàn)，mPFS和DCR優(yōu)于腸癌二線治療，但觀察時(shí)間較短，入組樣本量少，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)。

安全性方面，總體不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且大多數(shù)為1～2級(jí)，患者耐受性較好，對(duì)比阿帕替尼在胃癌上的注冊研究，該研究中血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性在手足反應(yīng)及蛋白尿方面有明顯下降，在阿帕替尼調(diào)整劑量個(gè)體化給藥后耐受性提高，藥物不良反應(yīng)可控[17-18]。

綜上所述，針對(duì)晚期結(jié)腸癌患者在二線治療失敗后，選擇小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼，給患者帶來生存上的獲益，也能提高局部緩解率，具有良好的安全性和耐受性，但樣本量較少，且為回顧性調(diào)查研究，在病例選擇及數(shù)據(jù)處理上不可避免的存在偏倚，需要開展大規(guī)模前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)論。