替吉奧維持治療用于初診晚期鼻咽癌同步放化療后臨床評價*

李紅曼，符國慶

（1. 海南省文昌市人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，海南 文昌 571300； 2. 海南省中醫(yī)院耳鼻喉科，海南 海口 570203）

我國鼻咽癌（NPC）高發(fā)，其中首診晚期NPC 約占10%［1］。NPC 解剖位置特殊，具有發(fā)病部位較深、腫瘤毗鄰關(guān)系復(fù)雜等特點，臨床采用放射治療、化學(xué)藥物治療（簡稱放化療）綜合方案治療［2］。《轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療專家共識》也將同步放化療推薦為局部晚期NPC 的標準治療方案［3］。有研究顯示，NPC 的復(fù)發(fā)率達22%，且5 年生存率仍存在較大差異［4］。如何改良局部晚期NPC 的治療方案，提高患者的生存效益成為臨床關(guān)注熱點。有研究報道，將二線維持治療提前用于局部晚期結(jié)腸癌患者［5］，即在一線治療結(jié)束后就開始二線維持治療，這與待病情進展后的二線治療方案相比，患者能獲得更好的生存預(yù)后。由此推測，對于局部晚期NPC患者，在同步放化療后即開始維持治療，可能有助于改善其預(yù)后。替吉奧（tegafur/gimeracil/oteracil，S-1）是由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀復(fù)合而成的新型口服抗癌藥，既往已有研究報道將其用于晚期胃癌、結(jié)直腸癌的維持治療，并獲得了肯定療效［6-7］。本研究中將替吉奧用于行同步放化療后的初診晚期NPC患者，探討其對患者生存率和生活質(zhì)量的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合第7 版美國癌癥聯(lián)合委員會Ⅲ期、Ⅳa 期及Ⅳb 期鼻咽癌診斷標準［8］并確診；初次診斷年齡不小于18歲；接受一線同步放化療治療；預(yù)計生存期不短于6 個月。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（批件號：2015 - 05號），患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：肝腎功能不全或有嚴重心肺基礎(chǔ)疾病；其他原發(fā)性惡性腫瘤；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分＞2分；既往已接受調(diào)強放療、誘導(dǎo)化療或其他治療；妊娠期或哺乳期；精神意識障礙，不能獨立完成問卷調(diào)查。

脫落/剔除標準：發(fā)生嚴重藥品不良反應(yīng)，對治療不耐受而主動要求退出；未按要求進行放化療或維持治療；一線同步放化療后仍出現(xiàn)疾病進展（PD）。

病例選擇與分組：選取海南省中醫(yī)院和文昌市人民醫(yī)院2015 年4 月至2017 年4 月收治的初診晚期NPC患者104 例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各52 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均接受同步放化療治療。放療采用調(diào)強適形放療（IMRT）和6MV X 線照射：1）靶區(qū)勾畫，按國際輻射單位與測量委員會50 號和62 號報告原則，其中大體腫瘤靶區(qū)（GTV）包括NPC 原發(fā)腫瘤病灶（GTVnx）和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶（GTVnd），臨床靶區(qū)（CTV）包括高危 CTV（CTV1）和低危 CTV（CTV2），CTV1 范圍在GTVnx 外 擴 0.5～1.0 cm，CTV2 范 圍 為 CTV1 外 擴0.5～1.0 cm。計劃靶區(qū)（PTV）為上述各靶區(qū)外擴0.5 cm。2）放療劑量，GTVnx 為 70～74 Gy，GTVnd 為66～70 Gy，CTV1 為 60～66 Gy，CTV2 為 50～56 Gy。每日 1 次，每周 5 次，共治療 30～33 次。化療：每個療程第1天予多西他賽注射液（湘北威爾曼制藥股份有限公司，國藥準字H20093967，規(guī)格為每支2 mL∶80 mg）、順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20010743，規(guī)格為每支20 mL∶20 mg）各80 mg/m2，均1.0 h內(nèi)靜脈滴注完成，21 d為1個療程，共2個療程。

觀察組在同步放化療后4 周起每日于早晚餐后分2 次口服替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20100135，規(guī)格為每粒含替加氟20 mg、吉美嘧啶 5.8 mg、奧替拉西鉀 19.6 mg）。體表面積（BSA）＜ 1.25 m2，≥ 1.25 m2且＜ 1.5 m2，≥ 1.5 m2者分別口服80，100，120 mg / d，均以 6 周為 1 個周期，連續(xù)治療4 周，間隔2周。出現(xiàn)PD或患者拒絕治療時停藥。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：采用頭頸部腫瘤患者生活質(zhì)量量表（FACT-H&N）評估生活質(zhì)量，其中包括隨訪第1年期間于患者入院復(fù)診時評估1 次。FACT - H & N 信度良好［9］，包括生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況等維度36個條目，按Likert 5級評分法（計0～4分）計分，得分越高，生存質(zhì)量越好。問卷由醫(yī)師向患者解釋說明后發(fā)放，并待其當場獨立填寫后回收。對于無進展生存期（PFS）短于1年的患者，以末次問卷結(jié)果為準進行統(tǒng)計分析。

療效判定：近期療效［10］，在同步放化療結(jié)束后4 周時，記錄完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及PD 情況，疾病控制（DC）=CR+PR+SD；遠期療效，維持治療與隨訪（每月通過電話和微信進行）同步開展，隨訪第1 年，每3 個月入院復(fù)診1 次，隨訪第2 年起，每6 個月入院復(fù)診1 次，行影像學(xué)檢查，并于第1 年開始記錄患者的PFS，以發(fā)生PD 為隨訪終點或截至2021年3月。

安全性：參照《通用不良事件術(shù)語標準》（4.0版）［11］，觀察患者在一線同步放化療和隨訪期間藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，多時點對比采用單因素方差分析，兩兩比較行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較行χ2或Fisher 精確概率檢驗；等級資料行秩和檢驗；生存隨訪結(jié)果以Kaplan Meier 生存曲線描述，組間比較行Log rank 檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5 和圖1。觀察組和對照組分別有50 例和48 例達DC，觀察組2 例DC 患者未按要求進行維持治療，并主動要求退出，予剔除。觀察組1 例DC 患者于同步放化療后44個月失訪。觀察組PFS為8～65個月，中位 PFS 為 37.82 個月，對照組 PFS 為 10～64 個月，中位PFS 為32.05 個月。觀察組與對照組總體PFS 情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Log rankχ2= 4.424，P=0.03 ＜ 0.05）。

圖1 無進展生存曲線Fig.1 PFS survival profiles between the two groups

表2 兩組患者近期療效比較［例（%），n=52］Tab.2 Comparison of short-term efficacy between the two groups［case（%），n=52］

表3 兩組疾病控制患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例，n=48）Tab.3 Comparison of the incidence of adverse reactions of patients with disease control between the two groups（case，n=48）

表4 兩組疾病控制患者FACT-H&N評分比較（，分，n=48）Tab.4 Comparison of FACT-H&N scores of patients with disease control between the two groups（，point，n=48）

表4 兩組疾病控制患者FACT-H&N評分比較（，分，n=48）Tab.4 Comparison of FACT-H&N scores of patients with disease control between the two groups（，point，n=48）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05.

組別觀察組對照組t值P值治療1年時106.72±9.64 95.30±11.17*5.362＜0.001治療前105.48±12.27 103.93±10.66 0.661 0.510同步放化療后96.01±14.35*98.49±13.23*0.880 0.381

3 討論

NPC 是頭頸部常見惡性腫瘤，近年來隨著醫(yī)學(xué)影像和精準醫(yī)學(xué)的發(fā)展，患者預(yù)后得到了顯著改善，有報道顯示其5 年疾病控制率達90%［12］，而預(yù)后不良者多為淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移的局部晚期患者。對于此類患者，因NPC 復(fù)雜的解剖位置和腫瘤病理特點，手術(shù)治療困難較大，同步放化療能直接殺滅腫瘤細胞，故在臨床廣泛應(yīng)用。蔣成昊等［13］還認為，同步放化療有助于提高放療敏感性，增強療效。多西他賽為新型紫杉醇類抗癌藥，可通過與細胞微管蛋白結(jié)合，阻斷腫瘤細胞的有絲分裂過程［14］，從而發(fā)揮抗癌作用。本研究中采用多西他賽+ 順鉑（TP）化療方案，以提高增敏效果。而IMRT 利用三維影像技術(shù)，勾畫放療靶區(qū)更準確，該技術(shù)在臨床的應(yīng)用也較為普遍。本研究中將TP 與IMRT 用于晚期NPC 患者，結(jié)果顯示，兩組患者的疾病控制率均超過90%，提示同步放化療近期療效肯定。

維持治療主張盡早采用無交叉耐藥藥物，以充分殺滅癌細胞，提高療效。目前國內(nèi)有關(guān)維持治療尚處于探索階段，趙玲琳等［15］將替吉奧與奧沙利鉑序貫用于晚期胃癌，不僅使患者獲得良好的生存效益，且不良反應(yīng)較輕。藥物代謝動力學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，替吉奧的3種主要成分生物利用度均較高，其中替加氟生物利用度達131.7%［16］。MATSUDA等［17］研究發(fā)現(xiàn)，與卡培他濱相比，替吉奧的代謝物α-氟-β-丙氨酸有效峰濃度顯著降低，且變化幅度小，能抑制5-氟尿嘧啶體內(nèi)分解，延長藥物作用時間。故本研究中采用替吉奧作為觀察組維持治療藥物。觀察組3年無進展生存率和總體無進展生存情況較對照組顯著改善，提示替吉奧維持治療改善晚期NPC患者預(yù)后的作用顯著。兩組患者各ADR總體程度較輕且發(fā)生率無顯著差異。楊微等［18］也認為，奧替拉西鉀能減少5-氟尿嘧啶的胃腸道反應(yīng)，降低ADR發(fā)生率。上述結(jié)果提示，替吉奧長期維持治療不會顯著增加藥物毒副作用。

另外，晚期NPC 患者營養(yǎng)狀況和心理健康水平較正常人顯著降低［19］，而同步放化療雖有助于控制NPC病理進程，但對正常機體功能也存在不同程度損傷，放化療引起的不良反應(yīng)使患者心理承受能力進一步降低。因而，在同步放化療后兩組患者FACT-H&N評分較治療前均顯著降低，而隨著替吉奧維持治療的開展，患者病情得到控制，臨床癥狀得到緩解。因而，在同步放化療治療后1年時，觀察組患者FACT-H&N評分顯著高于對照組，說明替吉奧維持治療能提高患者的生存質(zhì)量。許湘寧等［20］將替吉奧用于晚期結(jié)直腸癌患者，治療后患者的生存質(zhì)量顯著改善，且主要體現(xiàn)在減輕癌性疲乏和臨床癥狀方面，這與本研究結(jié)果一致。但本研究樣本量小，隨訪時間較短，未觀察維持治療對患者5年生存質(zhì)量的影響，這有待今后大樣本量觀察探討。

綜上所述，初診晚期NPC 患者在同步放化療后行替吉奧維持治療，有助于改善生活質(zhì)量，提高3 年無進展生存率，獲得更好的生存效益。