溫經湯佐治卵巢儲備功能減退不孕臨床觀察*

向麗娟，王韞琪，李兆萍，戴小萍，周 意

（海南省中醫院婦產科，海南 海口 570203）

卵巢儲備功能減退（DOR）主要表現為卵泡數量減少和卵母細胞質量降低，是造成不孕和妊娠不良結局的重要原因［1］。DOR 病程較長，易復發，可能與遺傳、精神及環境等因素有關［2］。目前，對于有生育要求的DOR患者，多采用人工周期治療（ACT），ACT 根據月經周期變化進行干預，有助于改善下丘腦-垂體功能，促進卵泡刺激素（FSH）分泌，防止卵巢殘存卵泡閉鎖［3］，有利于保護卵巢儲備功能。但既往研究顯示，單用ACT 改善妊娠結局的價值有限［4］，而中醫藥特色療法應用于DOR 的治療受到臨床醫師的青睞。溫經湯是《太平惠民和劑局方》收載的經典方，已有關于其在婦科不孕癥、盆腔炎等疾病中應用的報道［5-6］。本研究中探討了溫經湯佐治DOR不孕的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合2015 年美國生殖學會推薦標準［7］并診斷為DOR，符合《中華婦產科學》推薦標準［8］并診斷為不孕癥，中醫診斷符合腎虛血瘀證標準［9］；年齡18～35歲；均在我院接受ACT。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（批件號2018-003號），患者簽署知情同意書。

排除標準：嚴重心肺基礎疾病或凝血功能障礙；對本研究擬用藥物過敏或有禁忌證；生殖器官畸形或閉經；不孕由男性不育、染色體異常等其他原因引起。

脫落/剔除標準：治療期間主動要求退出；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取醫院2018 年4 月至2020 年4 月收治的DOR 不孕患者116 例，采用隨機數字表法分為試驗組和對照組，各58 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（，n=58）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（，n=58）

表1 兩組患者一般資料比較（，n=58）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（，n=58）

組別試驗組對照組t值P值年齡（歲）28.95±5.07 29.21±4.68 0.287 0.775體質量指數（kg/m2）21.16±0.89 20.90±1.04 1.447 0.151病程（年）2.92±0.57 3.01±0.63 0.807 0.422卵泡刺激素（mIU/mL）15.21±2.77 14.66±2.49 1.125 0.263卵泡刺激素/黃體生成素1.41±0.53 1.39±0.46 0.217 0.839

1.2 方法

兩組患者均接受ACT。月經第5 天開始口服戊酸雌二醇片（拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字J20171038，規格為每片1 mg），每次1 片，每日晚餐后口服，持續21 d；在月經第15 天加予地屈孕酮片（Abbott Biologicals B. V. 公司，進口藥品注冊證號H20170221，規格為每片10 mg）口服，每日早晚各1 次，每次1 片，持續10 d。試驗組在此基礎上聯用溫經湯（組方為，吳茱萸、桂枝各15 g，當歸、丹皮、莪術、川芎、阿膠、地黃、麥冬各10 g，白術8 g）隨證加減，伴有月經量少、腰膝酸軟、潮熱盜汗者加熟地、丹皮、澤瀉各10 g，伴乏力納差、舌淡脈細、經期延長者加茯苓、白術各10 g，中藥方劑由醫院煎藥房煎制，取300 mL，分2 次服用，每4 周入院復診1次，調整方劑處方。兩組均連續治療3個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）血清學指標，分別于患者治療前后采集空腹靜脈血5 mL，離心，取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清FSH、黃體生成素（LH）及雌二醇（E2）水平。2）子宮內膜容受性指標，采用超聲診斷儀（探頭頻率5.0～10.0 MHz），測量卵巢基質動脈搏動指數（PI）和阻力指數（RI），記錄子宮內膜血流類型（A 型為子宮內膜和內膜下可見血流信號，B 型為僅子宮內膜下可見血流信號，C型為子宮內膜及內膜下均未見明顯血流信號）。隨訪記錄患者治療后1年內的妊娠情況及其結局。

療效判定［10］：根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》，將月經周期、月經量、痛經、舌象、脈象、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、潮熱盜汗及手足心熱證候癥狀作為評分項，采用Likert 5 級（0～4 分）評分法計分。減分率 =（治療前癥狀總評分-治療后癥狀總評分）/治療前癥狀總評分×100%。顯效，減分率≥70%；有效，30%≤減分率 ＜70%；無效，減分率 ＜30%。總有效 = 顯效 +有效。

1.4 統計學處理

2 結果

兩組患者均完成治療和1 年隨訪，無失訪和脫落/剔除病例。結果見表2至表5。試驗組治療后1年內的妊娠成功率為62.52%，顯著高于對照組的46.55%（P＜0.05）。治療后子宮內膜血流類型為A 型的比例，試驗組由12.07%升至31.03%，對照組由8.62%升至13.79%，試驗組該型的比例顯著高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=58］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=58］

表3 兩組患者血清性激素水平比較（，n=58）Tab.3 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups（，n=58）

表3 兩組患者血清性激素水平比較（，n=58）Tab.3 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups（，n=58）

注：與本組治療前比較，*P ＜ 0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3-4）.

組別試驗組對照組t值P值FSH（mIU/mL）治療前21.36±4.48 20.83±5.02 0.600 0.550治療后15.36±3.93*17.15±3.85*2.478 0.015 FSH/LH治療前2.67±0.71 2.72±0.68 0.387 0.699治療后1.89±0.57*2.34±0.62*4.069＜0.001 E2（pg/mL）治療前42.25±9.60 43.09±10.12 0.459 0.647治療后34.54±8.78*38.81±9.33*2.538 0.013

表4 兩組患者子宮內膜相關指數比較（，n=58）Tab.4 Comparison of endometrial related indexes between the two groups（，n=58）

表4 兩組患者子宮內膜相關指數比較（，n=58）Tab.4 Comparison of endometrial related indexes between the two groups（，n=58）

治療后0.66±0.09*0.73±0.10 3.963＜0.001組別試驗組對照組t值P值PI治療前2.69±0.81 2.70±0.74 0.069 0.945治療后2.21±0.63*2.53±0.57 2.869 0.005 RI治療前0.79±0.18 0.76±0.16 0.949 0.345

表5 兩組患者妊娠并發癥發生情況比較［例（%），n=58］Tab.5 Comparison of the incidence of pregnancy complications between the two groups［case（%），n=58］

3 討論

ACT 是DOR 不孕癥的主要治療方法。ACT 可模擬月經周期特點，通過激素干預誘導“回跳性”排卵的發生［11］，這對于提高妊娠成功率具有重要意義。焦守鳳等［12］認為，ACT將性激素用于不孕癥治療，可通過垂體-卵巢軸負反饋作用，抑制FSH 分泌，促進月經恢復正常，改善卵泡質量。中醫無DOR 病名，但有關DOR 的研究較多，DOR 屬不孕癥、月經先期或月經后期范疇，《黃帝內經·素問》中指出：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長，二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子，七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”這明確了腎氣與月經、生殖的關系，腎臟對DOR 不孕癥發病具有關鍵作用。另外，《備急千金要方》記載：“血瘀滯，婦人經閉不行。”《醫林改錯》中也描述：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀。”這明確了腎虛與血瘀證的病理關系。不孕癥多為腎氣虛弱，造成血行不暢，進而導致脈絡瘀阻，這進一步影響腎氣化生作用，由此形成惡性循環，導致DOR 不孕的發生發展。

溫經湯以吳茱萸、桂枝為君藥，其中吳茱萸溫腎散寒，桂枝暖宮化瘀。張智華等［13］也認為，吳茱萸、桂枝配方可松弛子宮平滑肌；川芎、當歸、丹皮、莪術為臣藥，養血調節，活血祛瘀，增強祛瘀功效；阿膠、白術、麥冬為佐藥，滋陰養血、養血生津［14］。此方還能加減，以達到個體化治療的目的。腎虛血瘀證患者以溫腎散寒為主，同時注重補益腎氣，將活血與溫陽藥物配伍使用，避免活血過于攻伐，有助于促進卵泡發育，保護卵巢功能。

FSH，FSH/LH 及E2是評估卵巢儲備功能的主要指標［15］。本研究結果顯示，試驗組患者治療后的FSH，FSH/LH，E2水平均顯著優于對照組，提示臨床應用溫經湯有助于保護卵巢儲備功能，提高排卵成功率。溫經湯可通過下丘腦-垂體-卵巢軸負反饋調節機制，抑制FSH 及 LH 的分泌，進而促進抗繆勒管激素釋放［16］，阻斷病情進展。李丹等［17］也認為，溫經湯可能通過抑制催乳素，促進下丘腦LH 分泌，加快排卵。子宮內膜容受性與妊娠成功率具有顯著相關，良好的子宮內膜容受性將為受精卵的分泌和著床創造條件［18］。溫經湯具有溫經、補腎、活血功效，可發揮調暢沖任、補腎宜精作用，從而改善機體營養平衡，增加子宮內膜局部血流，促進子宮內膜發育，改善妊娠結局［19］。本研究結果顯示，試驗組患者治療后的PI 和RI 均顯著低于對照組，證實應用溫經湯有助于改善子宮內膜容受性；試驗組治療后的子宮內膜血流類型以B型為主，且A型比例也顯著升高，提示溫經湯有助于改善子宮內膜及內膜下血流灌注，改善卵巢儲備功能，從而提高著床率，提高妊娠成功率。另外，溫經湯的應用可促進子宮發育，調節性腺軸，以加快排卵，提高卵泡質量［20］。基礎研究也顯示，溫經湯具有擴血管、抗凝等作用［21］，這為胚胎受孕提供了良好的環境。此外，試驗組多項妊娠并發癥發生率低于對照組，可能與試驗組具有良好的受孕環境有關，但兩組間差異無統計學意義，可能與樣本量較小有關。

綜上所述，溫經湯聯合ACT治療DOR不孕，有助于保護卵巢功能，提高妊娠成功率，這可能與其改善了性激素和子宮內膜容受性有關。