他克莫司聯合利妥昔單抗治療系統性紅斑狼瘡臨床研究*

黃美瓊，劉 贊，陳維飛，邢詒喜，梁 金，劉軍麟，裴 華，李志路

（海南醫學院第二附屬醫院風濕科，海南 海口 570311）

系統性紅斑狼瘡（SLE）屬自身免疫性疾病［1-2］，典型癥狀為紅斑、皮疹、肌肉關節疼痛、淋巴結增大等，甚至累及心、肺等，同時損傷神經和血液系統［3］。臨床治療SLE 主要以糖皮質激素、免疫抑制劑等方案為主［4］。他克莫司治療SLE 可有效降低復發率和減少嚴重感染風險［5］。利妥昔單抗屬生物制劑，可減少激素類藥物使用量［6］。單核細胞趨化蛋白 - 1（MCP - 1）是控制單核細胞和巨噬細胞遷移的關鍵蛋白，有研究表明 MCP - 1 與 SLE 發病及發展相關［7］。為此，本研究中探討了他克莫司聯合利妥昔單抗治療SLE 的臨床療效及對血清中MCP - 1 和免疫相關指標的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《2020 中國系統性紅斑狼瘡診療指南》［8］診斷標準；年齡20～50 歲；羥氯喹、糖皮質激素治療效果欠佳；病程2～26個月；肝功能、心肺功能未見異常。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（批件號：倫〔2018〕06號），患者簽署知情同意書。

排除標準：妊娠期或哺乳期；就診前3 個月內曾使用過免疫抑制劑；先天性心臟病、精神疾病等。

病例選擇與分組：選取醫院2019 年4 月至2020 年10月收治的SLE患者160例。按隨機數字表法分為對照組和聯合組，各80 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（，n=80）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（，n=80）

表1 兩組患者一般資料比較（，n=80）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（，n=80）

組別年齡（歲）范圍20～50 25～48性別（男/女，例）15/65 14/66 0.042 0.837均值（images/BZ_47_2211_1966_2307_2022.png）病程（月）范圍2～24 4～26均值（images/BZ_47_2211_1966_2307_2022.png）對照組聯合組χ2/t值P值35.58±7.96 36.06±7.20 0.400 0.690 13.45±2.52 13.52±2.56 0.174 0.862 SLE疾病活動度（例）中度66 70 0.784 0.376重度14 10

1.2 方法

兩組患者均予抗感染、補充鉀鈣、保護胃黏膜等常規治療，并口服他克莫司膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20094027，規格為每粒0.5 mg），每次2 mg，每日2 次，治療4～8 周后根據患者病情適當調整用藥量，可減至每次1 mg，每日2次。聯合組患者加予利妥昔單抗注射液（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20170034，規格為每瓶 100 mg∶10 mL），初始用量為180 mg/m2，溶于5%葡萄糖注射液靜脈滴注（并控制滴速），每周1 次。兩組均連續治療6 個月，可根據患者病情酌情調整用藥量。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）血清學指標，采集患者治療前后的空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，取上清液，采用免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白A，G，M（IgA，IgG，IgM）水平；采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測血清MCP-1水平。2）T淋巴細胞亞群，采用流式細胞儀檢測患者治療前后CD4+及CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。

療效判定標準：顯效，癥狀消失，各項指標正常；有效，癥狀明顯改善，各項指標有所改善；無效，癥狀無改善或加重，主要指標無變化。總有效=顯效+有效。

安全性：觀察患者皮疹、狼瘡性腎炎、溶血性貧血、關節炎等并發癥發生情況，以及白細胞減少、胃腸道反應、肺部感染、血糖升高等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=80］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=80］

表3 兩組患者T淋巴細胞亞群水平比較（，n=80）Tab.3 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（，n=80）

表3 兩組患者T淋巴細胞亞群水平比較（，n=80）Tab.3 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（，n=80）

注：與本組治療前比較，#P ＜0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，#P ＜ 0.05（for Tab.3-4）.

+組別治療后1.00±0.21#1.14±0.23#4.021 0.000 CD4 CD8CD4+ /CD8治療后39.22±7.13#43.78±7.58#3.919 0.000+（%）治療前41.49±7.43 41.46±7.35 0.026 0.980對照組聯合組t值P值+（%）治療前35.78±6.55 35.50±6.60 0.269 0.788治療后39.28±6.67#38.45±6.84#0.777 0.438治療前0.86±0.15 0.86±0.18 0.000 1.000

表4 兩組患者免疫球蛋白與MCP-1水平比較（，n=80）Tab.4 Comparison of immunoglobulin and MCP - 1 levels between the two groups（，n=80）

表4 兩組患者免疫球蛋白與MCP-1水平比較（，n=80）Tab.4 Comparison of immunoglobulin and MCP - 1 levels between the two groups（，n=80）

組別對照組聯合組t值P值治療后165.48±90.67#93.48±52.73#6.140 0.000 IgA（g/L）治療前3.28±0.62 3.30±0.60 0.207 0.836治療后2.52±0.53#2.08±0.46#5.608 0.000 IgG（g/L）治療前20.29±5.23 20.36±5.15 0.085 0.932治療后15.48±2.67#12.95±2.54#6.141 0.000 IgM（g/L）治療前2.68±0.64 2.76±0.72 0.743 0.459治療后1.88±0.35#1.42±0.30#8.925 0.000 MCP-1（pg/mL）治療前370.48±240.65 369.98±241.08 0.013 0.990

表5 兩組患者并發癥及不良反應發生情況比較［例（%），n=80］Tab.5 Comparison of the incidence of complications and adverse drug reaction between the two groups［case（%），n=80］

3 討論

SLE 發病機制目前尚未完全明確［9］，長期服用羥氯喹和糖皮質激素類藥物可導致視網膜病變。研究顯示，免疫抑制劑可減少激素類藥物的使用量，且可控制難治性或復發性SLE 疾病活動度［10-11］。他克莫司可通過抑制T細胞活化因子，進而抑制腫瘤壞死細胞的生長與增殖。鄭玉潔等［12］的研究表明，他克莫司外用治療皮膚型紅斑狼瘡療效較好。李智等［13］的研究發現，他克莫司可有效改善SLE患者的癥狀。小劑量利妥昔單抗治療頑固性狼瘡性腎炎及血液系統受累，可較快控制病情，減少激素用量。溫曉瑩等［14］的研究顯示，利妥昔單抗治療兒童SLE并狼瘡性腎炎可安全控制免疫學指標，且不增加激素及免疫抑制劑用量，有利于緩解患者病情及改善免疫紊亂情況。曹麗等［15］的研究表明，利妥昔單抗聯合羥氯喹對SLE治療效果明確，可提高免疫功能，降低血清白細胞介素（IL）-4、IL-17和MCP-4水平。MCP-1可趨化和激活單核細胞，對腎產生實質損傷，且可結合受體細胞表達趨化因子受體2，趨化和激活單核細胞及免疫細胞如記憶T 淋巴細胞和自然殺傷細胞，促進炎癥發展［16］。

本研究結果顯示，聯合組總有效率明顯高于對照組，且并發癥發生率、藥品不良反應發生率均與對照組相當。他克莫司與細胞性蛋白質結合后在細胞內蓄積，能抑制T 細胞活化及T 輔助細胞依賴B 細胞的增生。利妥昔單抗通過特異性結合B 細胞膜表面抗原CD20，觸發凋亡信號導致B細胞得以清除，減少自身抗體和促炎性因子［17］。

本研究結果顯示，兩組患者治療后的血清IgA，IgG，IgM，MCP-1 水平均明顯降低，且聯合組明顯低于對照組。他克莫司可抑制神經鈣蛋白、抑制T 細胞活化與增生，抑制MCP- 1 等細胞因子的轉錄，從而起到免疫抑制作用［18］。利妥昔單抗可影響T 細胞激活，發揮免疫抑制作用［19］。T淋巴細胞亞群比例失衡是自身免疫性疾病的重要病理機制，本研究中兩組患者治療后的CD4+水平、CD4+/ CD8+均明顯升高，CD8+水平均明顯降低，且聯合組CD4+水平及CD4+/ CD8+更優，表明他克莫司聯合利妥昔單抗具有免疫疊加效應，可以更好地調節T 淋巴細胞亞群比例，改善SLE 患者的免疫系統紊亂。

綜上所述，他克莫司聯合利妥昔單抗治療SLE，能有效改善臨床癥狀，提高患者免疫功能，降低MCP-1水平。