二巖虎果無糖顆粒處方工藝研究*

饒 海 ，羅忠圣 ，梁芳瑜 ，徐昌艷 ，戴洪青 ，覃容貴 △

（1. 貴州省貴陽市云巖區(qū)人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550001； 2. 貴州醫(yī)科大學省部共建藥用植物功效與利用國家重點實驗室，貴州 貴陽 550025； 3. 貴州醫(yī)科大學天然產物化學重點實驗室，貴州 貴陽 550014；4. 貴州醫(yī)科大學藥學院，貴州 貴陽 550025）

二巖虎果湯是貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院名老中醫(yī)的經驗方，由巖豇豆、巖白菜、虎杖、果上葉4 味苗藥組方［1］，具有清熱、止咳、化痰平喘功效，主治風熱犯肺、痰熱內蘊所致咳嗽、哮喘［1-2］。該方以湯劑用于臨床，效果明顯，但因湯劑有煎煮不便、易變質、攜帶不便、患者服用順應性差等缺點不利于大范圍推廣。近年來，隨著呼吸類疾病的發(fā)病率不斷升高，呼吸系統(tǒng)用中成藥總銷售金額逐年增長，因此二巖虎果無糖顆粒的開發(fā)具有良好的市場前景。本研究中擬將湯劑改制成攜帶方便、服用量少、且服用方法與傳統(tǒng)湯劑最類似的顆粒劑［3］，確保二巖虎果無糖顆粒安全、有效、穩(wěn)定、可控，適應臨床和市場要求［4］。現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

AL204型電子分析天平（瑞士Mettler Toledo 公司）；101 - 1 型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海路達實驗儀器有限公司）；R308型旋轉蒸發(fā)儀（上海申生科技有限公司）；SHZ型循環(huán)水真空泵（鞏義市予華儀器有限公司）；98 -1 - C 型數(shù)字控溫電熱套（天津市泰斯特儀器有限公司）；TGL-16C 型離心機（上海安亭科學儀器廠）；實驗室超純水設備（四川沃特爾水處理設備有限公司）。

1.2 試藥

可溶性淀粉（批號為2015015）、糊精（批號為20150717），均購自天津市科密歐化學試劑有限公司；食用酒精（余姚市隆欣食用酒精有限公司，批號為20150711）；阿斯巴甜（北京索萊寶科技有限公司，批號為22839-47-0）；二甲苯（上海化學試劑有限公司，批號為80-07-01）；羧甲基纖維素鈉（上海山浦化工有限公司，批號為9001）；輔料均為藥用級別。巖豇豆、巖白菜、虎杖、果上葉等藥材均購于貴州省萬東橋藥材市場，經貴州醫(yī)科大學藥學院中藥學教研室覃容貴教授鑒定為正品。

2 方法與結果

2.1 浸膏的制備

稱取巖豇豆、巖白菜、虎杖、果上葉4味藥材，加8倍量水，煎煮3次，每次1 h，3次煎煮后合并濾液濃縮成相對密度為1.075～1.175 的濃縮液。向濃縮液中加入乙醇，使其體積分數(shù)為70%，4 ℃醇沉24 h，濃縮成相對密度為1.15～1.25的浸膏［5］。

2.2 輔料選擇

選擇糊精、可溶性淀粉、乳糖等常用輔料進行比較篩選，將浸膏與輔料按1∶1（m/m）的比例混合，60 ℃干燥0.5 h，精密稱定，放入已烘干至恒重的稱量瓶內，平鋪約2 mm 厚，置氯化鈉過飽和溶液干燥箱48 h，分別于0，6，12，24，48，72，96 h 時取出，稱定質量，計算吸濕率［6-7］。結果見表1。可見，不同輔料對顆粒吸濕率有不同程度的影響，吸濕程度為糊精＞乳糖＞可溶性淀粉，可溶性淀粉的抗吸濕性更佳，乳糖、糊精略高。從生產成本和輔料抗吸濕性方面考慮，最終選定可溶性淀粉和糊精為該制劑的輔料。

表1 浸膏與不同輔料混合后的吸濕率（%）Tab.1 The moisture absorption rate of extract mixed with different excipients（%）

2.3 潤濕劑選擇

濕法制粒時，以乙醇為潤濕劑，制得軟材的質量優(yōu)劣與乙醇的體積分數(shù)有關，以“手捏成團，輕觸即散”為原則［8］選擇潤濕劑。稱取等量4 份浸膏與輔料攪拌均勻，分別加60%，70%，80%，90%乙醇適量，混合均勻，制粒，篩選合適的潤濕劑體積分數(shù)。結果見表2。可見，當乙醇體積分數(shù)為80%時顆粒的成型性高，色澤均勻，顆粒成型好，因此選該體積分數(shù)乙醇為該制劑的潤濕劑。

表2 乙醇體積分數(shù)考察結果Tab.2 Investigation results of ethanol volume fraction

2.4 輔料用量選擇

綜合評分：以80%乙醇為潤濕劑，取不同比例的輔料和浸膏攪拌均勻，20 目篩制粒，24 目篩整粒，60 ℃鼓風干燥箱干燥，得5 種不同顆粒［9］，處方配伍見表3。測定并以吸濕率、流動性、成型性及溶解性為指標進行綜合評分（權重系數(shù)均為0.25）［10］，結合實際生產，優(yōu)選出最佳藥輔比。綜合評分=流動性/最大流動性×25%+吸濕率/ 最小吸濕率× 25% + 溶解率/ 最大溶解率×25%+成型率/ 最大成型率×25%。

表3 處方配伍表Tab.3 Formulation compatibility

吸濕性：將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器在室溫下放置48 h，此時干燥器內的相對濕度為75%。在已干燥至恒重的5 mL 扁型稱量瓶底部分別放入樣品約1 g，輕搖使其平鋪均勻，精確稱定質量后，置于盛有氯化鈉過飽和溶液的干燥器內（打開稱量瓶蓋），48 h 后稱定質量［11］，計算吸濕率，以吸濕率最低時的評分為25.00 分。結果見表4，可見，不同比例的輔料與浸膏混勻后所得顆粒對吸濕率有不同程度的影響，其中處方5吸濕率最小。

表4 吸濕率考察結果Tab.4 Investigation results of moisture absorption rate

流動性：采用固定漏斗法，將3 只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的稱量紙上高（h）1 cm 處，分別將不同處方號的顆粒緩慢沿斗壁倒入最上面的漏斗中，直到坐標紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗口為止。由坐標紙測定出圓錐底部的直徑（2r），計算休止角［α，α=arctg（h/r）］，以α最小（即流動性最好）的評分設為25.00 分［12］。結果見表5。可見，不同比例的輔料與浸膏混勻后得到顆粒對流動性有不同程度的影響，其中處方2所制得的顆粒其α較小，流動性好；處方1制得顆粒的α較大，流動性稍差。

表5 流動性考察結果Tab.5 Determination results of the fluidity

溶解性［13］：在干燥至恒重的10 mL離心管中加入樣品0.5 g，精密稱定，精密加入沸水10 mL，攪拌振蕩5 min，3 000 r/ min 離心15 min，棄去上清液，于80 ℃將殘渣烘干至恒重，精密稱定，計算溶解率［14］，以溶解率100%的處方的評分設作25.00 分。結果見表6。可見，不同比例的輔料與浸膏混勻后得到顆粒對溶解性有不同程度的影響，其中處方1 的溶解性最好，其溶化率為92.02%。

表6 溶解率考察結果Tab.6 Investigation results of dissolution rate

成型性［15］：取各樣品10 g，精密稱定，置1 號篩中，下放5 號篩，維持水平位置左右往返過篩3 min，以合格顆粒（能通過1 號篩卻不能通過5 號篩的顆粒）與樣品總質量之比為成型率。成型率（%）=顆粒過篩后質量/顆粒過篩前質量× 100%，以成型率為100%時的評分設為25.00 分。結果見表7。可見，不同比例的輔料與浸膏混勻后得到顆粒對成型率有不同程度影響，其中處方1成型率最高。

表7 成型率考察結果Tab.7 Investigation results of molding rate

2.5 浸膏、可溶性淀粉與糊精比例各指標綜合考察

按2.4 項下方法得出綜合評分，以此對藥輔比進行綜合評價，結果見表8。浸膏和2 種輔料質量比為1∶1.7∶0.3的綜合評分最高，且在流動性、溶解性、成型性方面均優(yōu)于其他處方號，因此采用該質量比，從而得二巖虎果無糖顆粒的最優(yōu)處方為，浸膏∶糊精∶可溶性淀粉1∶1.7∶0.3（m/m/m），混勻，潤濕劑為80%乙醇，本方湯劑日服用量為120 g生藥，一日服用3次（相當于每次服用生藥40 g）。按優(yōu)選的處方試驗，測得其出膏率為12.90%，初步確定顆粒的單劑量為每袋15 g，每天3次，每次1袋。

表8 浸膏、可溶性淀粉、糊精比例考察結果Tab.8 Investigation results of the ratio of extract，soluble starch and dextrin

2.6 驗證試驗

按最佳成型工藝制備3批二巖虎果無糖顆粒，其吸濕率、流動性（α）、成型率、溶解率均較好且相對穩(wěn)定，表明此工藝設計合理、穩(wěn)定，可操作性高。結果見表9。

表9 驗證試驗結果Tab.9 Results of the verification test

2.7 矯味劑用量考察

取2.6 項下制備的顆粒4 份，1 份作為空白組，其余3份分別加入0.2%，0.5%，1.0%成品質量的阿斯巴甜，開水沖服。結果，加入0.2%質量的阿斯巴甜時口感不好，較苦，加入0.5%時較適中，1.0%時過甜，故選擇加入0.5%成品質量的阿斯巴甜作為矯味劑。

2.8 臨界相對濕度的測定

配制不同飽和鹽溶液各200 mL，分別置于玻璃干燥器中，密閉，置恒溫箱中25 ℃放置48 h，使其內部濕度平衡構成不同相對濕度環(huán)境［16］。在已干燥至恒重的稱量瓶中放入約1 g樣品，平鋪于瓶底（厚約2 mm），稱定質量，精密稱定并打開瓶蓋，放入不同相對濕度的干燥器中，室溫下放置48 h，精密稱定并計算吸濕率［17］。結果見表10。依表繪制吸濕曲線，作曲線兩端的切線，2條切線交點對應的橫坐標即為臨界相對濕度。結果見圖1。可見，二巖虎果無糖顆粒的臨界相對濕度約為69%，提示在顆粒制備和保存過程中，生產環(huán)境相對濕度應控制在69%以下。

表10 不同相對濕度下樣品吸濕率測定結果（%）Tab.10 Determination results of moisture absorption rate of samples at different RH（%）

圖1 樣品吸濕曲線圖Fig.1 Moisture absorption profile of samples

2.9 成型制劑溶解性考察

取2.6項下制備的顆粒15 g（中藥單劑量包裝取1袋），加熱水200 mL，攪拌5 min，立即觀察溶解情況。結果顆粒全部溶化。

3 討論

經預試驗發(fā)現(xiàn)，在不添加潤濕劑的情況下，直接將浸膏與輔料混勻后制粒，顆粒很難成型，加入乙醇后制粒，得到的顆粒成型率高，色澤均勻，且制粒操作簡單、對設備條件要求低，產品質量易控制，生產設備可靈活組合，因此選擇濕法制粒。

二巖虎果浸膏黏性大、直接制粒成型率低，吸濕性較強。為確保顆粒水分滿足2020 年版《中國藥典（一部）》顆粒劑水分測定要求（≤8.0%），需加入適量輔料降低樣品吸濕性，篩選輔料，得出加入適量的糊精和可溶性淀粉后樣品的吸濕率明顯降低。因浸膏黏性大，制備顆粒劑困難，藥典規(guī)定膏輔料比為2～5倍，本研究中首先選用5倍浸膏量的輔料進行制粒，結果發(fā)現(xiàn)混合后干燥異常，且細粉過多，很難成粒，而以2倍浸膏量的輔料操作可成功制粒，潤濕劑的體積分數(shù)與制得軟材的硬度也有一定關系，通過篩選，最終選擇80%乙醇。

本研究中對可溶性淀粉、糊精、乳糖等常用輔料進行優(yōu)選，考察其混勻后制成顆粒的吸濕性。結果顯示，不同輔料對顆粒吸濕率有不同程度影響，吸濕程度為，糊精＞乳糖＞可溶性淀粉。從生產成本和輔料抗吸濕性方面考慮，選用可溶性淀粉和糊精為輔料。輔料的用量直接影響著顆粒劑質量，因此本研究中以吸濕率、流動性、成型性和溶解性為指標進行綜合評價，以考察兩種輔料的用量比，最終確定浸膏∶糊精∶可溶性淀粉的質量比為1∶1.7∶0.3。

本品為無糖顆粒，輔料選用可溶性淀粉和糊精制備的成品口感欠佳，故考慮加入矯味劑。常用的甜味劑主要有甜菊糖，價格適中，但濃度高時有苦味或異味；木糖醇甜度和蔗糖相當，味質好、安全性高，但成本高，用量大；甜蜜素為化學合成產品，成本低，甜度適中，但味質有金屬味，用量受限；阿斯巴甜是含蛋白類化合物，甜度約是蔗糖的200倍，價格適中、甜味好、安全性高，胰島素不參與其代謝，為藥典收載品種，故選用阿斯巴甜。

綜上所述，本研究中所得的二巖虎果無糖顆粒處方工藝合理，成品具有攜帶方便、口服劑量小、患者易接受等優(yōu)點。二巖虎果湯改變原有服用劑型制成顆粒劑，科學合理且可行性強，可為后續(xù)質量標準研究和大批量生產提供一定依據(jù)。