我國A 股上市規(guī)則改革對藥物創(chuàng)新的推動成效與思考*

姚 青 ，黃 哲

（1. 廣州漢光藥業(yè)股份有限公司，廣東 廣州 510308； 2. 沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 110016）

大力發(fā)展生物醫(yī)藥產業(yè)，推動生物醫(yī)藥創(chuàng)新，已成為當前我國的國家戰(zhàn)略。生物醫(yī)藥創(chuàng)新離不開資本市場的支持，美國能保持技術創(chuàng)新的領先地位，重要的原因之一是其擁有一個支持風險投資用高新技術企業(yè)發(fā)展的納斯達克市場。我國科創(chuàng)板創(chuàng)立前，創(chuàng)業(yè)板對標的是美國納斯達克，但創(chuàng)業(yè)板上市條件與納斯達克相比過于嚴格，讓很多優(yōu)質的創(chuàng)新企業(yè)只能“望板興嘆”，不得不選擇赴美上市。2018 年以來，隨著香港交易及結算所有限公司（簡稱港交所）18A 章上市規(guī)則（簡稱18A 條款）的設立，上海證券交易所（簡稱上交所）科創(chuàng)板的開設，以及深圳證券交易所（簡稱深交所）創(chuàng)業(yè)板注冊制的改革，我國資本市場不斷加強與國際資本市場接軌的改革力度［1］。三大證券交易所為創(chuàng)新藥企業(yè)賦能，多元化的融資渠道成為國內創(chuàng)新企業(yè)發(fā)展的有力支撐，創(chuàng)新迎來了前所未有的蓬勃發(fā)展。港交所作為全球第二大生物醫(yī)藥科技融資中心，自18A 條款設立以來至2021 年 12 月的 3 年多時間，國內共有 48 家企業(yè)上市并融資約1 126億港幣［2］。上交所科創(chuàng)板的設立，對醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)的影響更深遠。對于根植中國、市場也主要在國內的企業(yè)，能在國內A 板上市是絕大多數(shù)企業(yè)的首選。即便是尚未盈利或存在累計未彌補虧損的企業(yè)，在科創(chuàng)板更包容的發(fā)行上市條件（市值達到40 億和進入Ⅱ期臨床試驗，且核心產品有明顯技術優(yōu)勢）下也可發(fā)行上市。可以說，我國的資本市場在“允許未盈利企業(yè)上市”這一政策最終落地后，才具備了一個真正對標納斯達克的資本市場。自此，我國的生物醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)才有機會更好地在納斯達克、科創(chuàng)板、港交所之間進行選擇。本研究中選擇國內創(chuàng)新企業(yè)在科創(chuàng)板獲得融資的情況、投入創(chuàng)新研發(fā)的強度、創(chuàng)新藥的產出情況等多個角度，研究和剖析“允許未盈利企業(yè)上市”制度改革背后調動的積極因素，以從更深層次解讀該制度的深遠影響。

1 制度改革推動我國藥物創(chuàng)新發(fā)展

1.1 提供充足資金支持

醫(yī)藥的研發(fā)投資時間長，投入成本高，但成功概率非常低。一個創(chuàng)新藥的研發(fā)平均需經濟成本10億美元，時間成本為5～15 年；生物創(chuàng)新藥研發(fā)的經濟成本為8億美元，時間成本為8～10年（數(shù)據(jù)來源于德勤金融服務行業(yè)研究中心）。小分子藥物的研發(fā)成功概率為0.02%（從化合物篩選階段開始），生物創(chuàng)新藥的研發(fā)成功概率低于10%，這是典型的需要資本支持才能獲得快速發(fā)展的領域。科創(chuàng)板開設前，僅有類似恒瑞、復星、齊魯、正大天晴、豪森等已上市的大企業(yè)才有可能承擔創(chuàng)新藥物研發(fā)成本，而對于眾多處于初創(chuàng)期和成長期的企業(yè)，僅靠自有資金維系舉步維艱，即便有風險投資（VC）的支持，也很難維持下去。

在資本市場的支持下，成長期醫(yī)藥企業(yè)增加研發(fā)投入有了底氣。貝達藥業(yè)是科創(chuàng)板上市企業(yè)，董事長丁列明曾表示，通過上市募集資金，企業(yè)可有更多的資金投入到研發(fā)中去，尤其是上市以來，貝達藥業(yè)的研發(fā)投入及其占營收的比例不斷提高。生物醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)是科創(chuàng)板第二大家族，截至2021年7月2日，我國共有69家，總市值超過1.3 萬億，累計IPO 融資約735.9 億元人民幣［3］。科創(chuàng)板 640 家公司 2020 年平均研發(fā)費用 1.41 億元，以歸屬生物產業(yè)的先正達最高。640 家企業(yè)平均研發(fā)費用占比［總研發(fā)費用/（總銷售收入 × 640）×100%］為711.04%。研發(fā)費用占比以神州細胞- U 最高。2020 年科創(chuàng)板企業(yè)研發(fā)費用排名及占比見表1（數(shù)據(jù)來源于Wind 數(shù)據(jù)，占比指該企業(yè)研發(fā)費用占其銷售收入比例）。

表1 2020年科創(chuàng)板研發(fā)費用及占比排名前10的企業(yè)Tab.1 Top 10 companies in the proportion of R & D expenses of Sci-Tech Innovation Board Companies in 2020

與研發(fā)投入比例相呼應的，是創(chuàng)新藥投融資金額和數(shù)量均不斷擴大的趨勢和熱情。以登陸科創(chuàng)板企業(yè)最多的江蘇省為例，蘇州生物醫(yī)藥產業(yè)園已成為創(chuàng)新藥發(fā)展最快速的地區(qū)，且蘇州的融資額屢創(chuàng)新高，從2020年1月至2021年8月，10家企業(yè)融資總金額約130億元人民幣。詳見表2。

表2 蘇州生物醫(yī)藥產業(yè)園2020年1月至2021年8月融資額排名前10的企業(yè)Tab.2 Top 10 companies in financing amount in Suzhou Biomedical Industrial Park from January 2020 to August 2021

A股上市規(guī)則的改革很好地解決了資本退出問題，點燃了眾多的VC 機構和投資者的熱情，令社會資本有強烈的意愿投入醫(yī)藥創(chuàng)新，讓更多的初創(chuàng)企業(yè)及投資者對快速上市和獲得豐厚回報產生了希望。以國內首家無收入、無盈利的企業(yè)蘇州澤璟制藥在科創(chuàng)板首次公開募股（IPO）為例，自 2018 年 12 月 12 日 IPO 立項到2020年1月23日正式上市，歷時僅13個月，澤璟制藥成為科創(chuàng)板未盈利企業(yè)上市第一股，成為中國資本市場一大標志性事件。

科創(chuàng)板的規(guī)則顛覆了A 股市場對企業(yè)價值判斷的傳統(tǒng)思維，我國暫未盈利但“值錢”的生物醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)正在這里誕生。截至2021 年10 月15 日，科創(chuàng)板共有640家上市企業(yè)，其中80家企業(yè)的科創(chuàng)屬性為生物醫(yī)藥產業(yè)（包括生物制品、化學藥品、醫(yī)療器械設備、醫(yī)療耗材、技術服務及其他五大板塊）；640 家企業(yè)中以第5 套上市標準（即市值40 億、未盈利企業(yè)）上市的有26 家，且均為生物醫(yī)藥企業(yè)（資料來源于Wind數(shù)據(jù)）。可見，科創(chuàng)板第5套上市標準是為成長期的生物醫(yī)藥企業(yè)“量身定制”的。

1.2 激發(fā)非上市企業(yè)創(chuàng)新力

上海交通大學特聘教授李斌曾表示，政府要有的放矢地讓更多小企業(yè)有更多的勇氣去做創(chuàng)新，讓“萬馬奔騰”起來。傳統(tǒng)模式下的創(chuàng)新藥投資，常常是藥品獲批上市后才有可能獲得回報，在漫長的研發(fā)周期中難以預測后續(xù)發(fā)展，失敗的風險一直存在，大大削弱了企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新藥的積極性。雖然不少小型生物技術醫(yī)藥企業(yè)定位于創(chuàng)新藥，但受制于無營業(yè)額、無利潤，故無法上市，或僅能選擇赴美上市。自2018 年港交所18A 條款推出，上交所科創(chuàng)板開設，創(chuàng)業(yè)板注冊制落地，IPO 改革為這類企業(yè)敞開了大門，2020 年艾力斯、君實生物、百奧泰等多家未盈利的創(chuàng)新型醫(yī)藥企業(yè)成功登陸資本市場。

“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”的701 個成分樣本中，有91 家上市醫(yī)藥企業(yè)（包括在我國內地和香港特別行政區(qū)，以及在美國上市的企業(yè)）和249 家非上市企業(yè)的創(chuàng)新藥［4］。眾多的非上市企業(yè)存在巨大的上市潛力，大大提高了科技人才的研發(fā)積極性，吸引了越來越多的海外創(chuàng)新藥人才歸國，為創(chuàng)新藥行業(yè)帶來強大的技術支持。初創(chuàng)企業(yè)和新興生物醫(yī)藥企業(yè)在全國雨后春筍般不斷涌現(xiàn)，與此同時，頂級人才也逐漸從大型跨國制藥企業(yè)投身本土創(chuàng)新企業(yè)，如在2018 年5 月，輝瑞前中國區(qū)總裁吳曉濱加入百濟神州；2020 年，吉利德科學前全球副總裁、前中國區(qū)總經理羅永慶加入騰盛博藥，賽諾菲前全球研究負責人劉勇軍加入信達生物；2021年3月，默克前中國研發(fā)中心負責人Johannes Nippgen加入康寧杰瑞生物。

1.3 助力創(chuàng)新藥研發(fā)VIC 模式開展

VIC 模式（即風險投資、知識產權和合同制研發(fā)服務機構）起源于美國，經過幾十年的發(fā)展，已成為美國創(chuàng)新藥研發(fā)的一條成功之路。絕大多數(shù)美國創(chuàng)新藥企業(yè)充分利用該模式，成功開發(fā)出無數(shù)個創(chuàng)新藥。VIC 模式是美國新藥研發(fā)的基礎和源泉，也是美國在醫(yī)藥研發(fā)領域占主導地位的決定性因素。

目前，中國創(chuàng)新藥企業(yè)多采用VIC 模式，首先是風險投資資金到位；其次是知識產權，即產品，包含外部引進和自主研發(fā)；最后就是合同制研發(fā)服務機構。VIC模式加快了創(chuàng)新成果產出，使企業(yè)和投資者共同承擔風險，共同獲得收益。

VIC 模式正成為中國生物創(chuàng)新研發(fā)的興起之路。以信達制藥為例，該企業(yè)成立于2011年，2018年10月31日在港交所上市，是港交所18A條款設立后首批上市的生物創(chuàng)新企業(yè)之一。該企業(yè)從創(chuàng)建到上市經歷了4 輪融資，共獲得高達4.1 億美元的投資，營造了生物醫(yī)藥企業(yè)融資的新格局，這與其研發(fā)管線、發(fā)展理念、國際化合作戰(zhàn)略密不可分，也與資金退出渠道暢順，給投資者（包括中途撤資者）帶來了投資收益，同時增強了投資者的投資信心有關［5］。

科創(chuàng)板的設立和港股18A 條款均能惠及制藥研發(fā)領域的上游。風險投資機構已經看到，投資早期醫(yī)藥企業(yè)，變現(xiàn)和風險投資退出可以提早，風險投資者可選擇在不同的階段介入和退出，形成“接力式”投資方式，保障了研發(fā)投資資金鏈條的完整性［6］。

1.4 加速創(chuàng)新藥物上市并提升研發(fā)效率

隨著A 股上市規(guī)則的改革，我國1 類創(chuàng)新藥的研發(fā)和注冊申請自2018 年以來也明顯呈不斷上升趨勢。我國生物1 類創(chuàng)新藥的研發(fā)和注冊申請自2018 年以來也呈迅猛發(fā)展趨勢［7-12］。詳見圖 1 至圖 4（其中 IND 為新藥臨床試驗申請，NDA為新藥上市申請）。

圖1 2016年至2020年國產化學藥1類創(chuàng)新藥注冊申請受理情況Fig.1 Application and acceptance status of domestic innovative chemical drugs（category 1） from 2016 to 2020

圖2 2016年至2020年1類創(chuàng)新化學藥IND批準審評通過情況Fig.2 The status of IND applications of innovative chemical drugs（category 1）approved through the review from 2016 to 2020

圖3 2017年至2020年生物制品1類創(chuàng)新藥注冊申請受理情況Fig.3 Application and acceptance status of biological products（category 1）from 2017 to 2020

圖4 2016年至2020年生物制品IND和NDA審評通過情況Fig.4 The status of IND applications and NDA applications of biological products approved through the review from 2016 to 2020

1.5 帶動專利許可

隨著我國創(chuàng)新的崛起和自身地位的提高，產品也越來越國際化，不單以專利引進為主，專利許可也已成為趨勢。通過比較美國和中國歷年生物創(chuàng)新藥的批準上市數(shù)量，發(fā)現(xiàn)其均呈增長態(tài)勢，而我國的獲批數(shù)量在2019 年超越美國，2020 年持續(xù)超越，且2021 年有望繼續(xù)維持。詳見圖5（數(shù)據(jù)來源于醫(yī)藥魔方網(wǎng)，由德勤金融服務行業(yè)研究中心整理）。

圖5 中美2016年1月至2021年3月生物創(chuàng)新藥獲批數(shù)量比較Fig.5 Comparison of the number of biological innovative drugs approved between China and the United States from January 2016 to March 2021

借助資本的力量，隨著一批我國本土創(chuàng)新企業(yè)的蓬勃發(fā)展，越來越多的自主研發(fā)創(chuàng)新藥被全球其他企業(yè)認可，“出海潮”將帶動中國產品的國際化，增強影響力，讓本土企業(yè)在全球創(chuàng)新中更有話語權。中國2021年醫(yī)藥跨境交易排名前10的企業(yè)見表3（數(shù)據(jù)來源于美柏醫(yī)健網(wǎng)［13］，截至2021年8月31日。- 為未披露）。

表3 中國2021年醫(yī)藥跨境交易資產買入排名前10的企業(yè)Tab.3 Top 10 enterprises in the asset purchase of pharmaceutical cross - border transactions in China in 2021

2 思考與建議

2.1 創(chuàng)新藥產品應圍繞疾病的臨床需求

《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44 號）指出，鼓勵以臨床價值為導向的藥物創(chuàng)新。國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）在2020 年11 月通過了以患者為核心的藥物研發(fā)（PFDD）議題文件。研發(fā)創(chuàng)新生物藥時，要關注到腫瘤患者對延長生命及對生活質量提高的期望。從以前的無藥可醫(yī)，到有藥可用，再到有藥可選，這就需要從業(yè)者身在產業(yè)，心在患者。新藥研發(fā)應以“為患者提供更優(yōu)的治療選擇”為最高目標。

現(xiàn)在不少企業(yè)專注于“資本”，關注點集中于如何滿足資本的需求、降低研發(fā)風險、獲得更高的研發(fā)成功率、投入更低的研發(fā)和臨床試驗成本，以及能否快速IPO、資本如何獲得更高的投資回報率。須知，一旦背離了臨床價值，產品即便上市也難有商業(yè)價值。

2.2 仿制藥行業(yè)也需要資本的大力支持

在臨床領域，創(chuàng)新藥和仿制藥均大有可為。目前，國家藥品集采政策背景下，資本紛紛“逃離”仿制藥，涌向創(chuàng)新藥，這很可能面臨產品不被批準或臨床應用價值低的風險。

2019 年 9 月 17 日和 2021 年 2 月 20 日，國家衛(wèi)生健康委員會分別公布了兩批鼓勵仿制藥品目錄，說明有些仿制藥仍是臨床所需甚至急需的。同時，臨床急需藥品或短缺藥品（名單由國家藥監(jiān)局等國家部門制定），先進的藥物傳輸系統(tǒng)、靶向給藥、緩控釋等仿制藥領域也需資本的大力支持。

3 結語

“允許未盈利企業(yè)上市”政策的股市制度改革極大地激發(fā)了資本對創(chuàng)新藥領域的配置，成為我國創(chuàng)新藥快速發(fā)展的重要推手。創(chuàng)新藥領域的發(fā)展，資本應是支持者、助力者，企業(yè)才是創(chuàng)新的引領者。緊密圍繞臨床需求的創(chuàng)新藥研發(fā)，一定能獲得巨大成功，成就我國的“重磅炸彈”藥物，為企業(yè)和投資者創(chuàng)造巨大財富。同時，仿制藥和創(chuàng)新藥是醫(yī)藥領域的雙翼，高端仿制藥和改良新藥同樣具有重要的臨床和商業(yè)價值。