脂蛋白(a)與老年冠心病病人PCI術后心肌損傷關系的研究

孫俊翔 陳燕春 殷云杰 莊乾 魏鵬飛 徐亮 楊松

目前，我國已進入老齡化社會，人口老齡化使得各種心腦血管疾病發病率增加。據推算，我國目前約有1139萬冠心病病人，其中老年冠心病病人的數量和占比不斷增加[1]。老年冠心病病人多合并高血壓、糖尿病、肝腎功能不全等多種疾病，而且冠狀動脈常常有多支復雜病變、彌漫性長病變或者鈣化性病變等特點，在介入治療過程中更容易出現相關并發癥，尤其是發生圍手術期心肌損傷(perioperative myocardial injury, PMI)[2]。根據近期發布的第四版心肌梗死通用定義，PMI定義為術前肌鈣蛋白T(cTnT)正常的病人，術后超過正常值上限99個百分位數；或術前值超上限但趨于穩定或下降趨勢的病人，術后值較術前值增加>20%[3]。研究發現，PMI與病人的手術療效以及遠期心血管不良事件的發生密切相關[4-5]，因此，越來越多的心血管介入醫師開始重視避免PMI的發生。由于老年病人血管病變重、心功能較差，一旦發生PMI，將顯著影響預后。課題組成員前期研究發現，脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)、脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]是穩定型心絞痛病人行冠脈介入治療后發生PMI的危險因素[6-7]，可作為PMI發生的潛在預測因子；而Lp(a)在個體的表達相對穩定，不受年齡、藥物、環境等因素影響，因此我們推測Lp(a)與老年冠心病病人PMI發生相關。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2020年1月至 2021年3月在宜興市人民醫院心血管內科住院診斷為穩定型心絞痛，并且接受經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的老年冠心病病人200例。納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)單次接受PCI并完成血運重建。排除標準：(1)急性冠脈綜合征，包括急性心肌梗死和不穩定型心絞痛；(2)冠狀動脈造影顯示冠脈病變嚴重，或術中發生冠脈夾層、邊支丟失等并發癥；(3)術前cTnT超過正常值上限(>40 ng/L)或術后cTnT超過參考值上限5倍(>200 ng/L)；(4)急性感染性疾病；(5)其他器質性疾病，如嚴重肝腎疾病、心臟瓣膜病、惡性腫瘤、心肌病、嚴重心力衰竭(NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級)等；(6)急性腦卒中。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 由于術前已有心肌損傷的病人心肌細胞處于易損期，介入治療術后更容易發生心肌損傷，從而影響Lp(a)與PMI的關系的分析，故本研究僅納入術前cTnT正常的病人，術后8、16、24 h共檢測cTnT 3次，其中至少1次超過正常上限99個百分位數為觀察組，共106例，術后3次cTnT均未升高為對照組，共94例。

1.2.1 臨床基線資料：收集所有病人一般臨床資料，包括年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、既往PCI手術史、他汀類藥物服藥史、吸煙史、HDL-C、LDL-C、血清肌酐(Cr)、UA、HbA1c、Lp(a)等。

1.2.2 冠狀動脈造影及PCI術：所有研究對象的冠狀動脈造影及PCI術均由同一名經驗豐富的心內科介入醫師操作。在PCI操作時盡量減少操作頻次，以減少由手術因素引發的PMI。對靶病變是否需要介入治療遵循冠狀動脈介入治療指南[8]。根據冠狀動脈病變心臟外科與介入治療狹窄冠狀動脈研究(SYNTAX)評分評價靶病變嚴重程度，分為低評分(0～22分)、中評分(23～32分)、高評分(≥33分)3組。

1.2.3 血樣采集及標本檢測：所有病人術前清晨空腹抽取肘靜脈血，由我院檢驗科完成生化檢測及進行質控。cTnT檢測：于術前及術后8、16、24 h抽取肘靜脈血3 mL，使用Cobash 232心臟標志物檢測儀(瑞士Roche公司)及配套試劑，嚴格按操作規程檢測。

1.3 統計學方法 所有數據經SPSS 16.0軟件進行分析。計數資料采用頻數和百分比(n，%)表示，組間比較采用卡方檢驗。正態分布的計量資料用均數±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；多組間比較采用方差分析。采用二分類Logistic回歸分析方法評價Lp(a)與cTnT升高的關系。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床基線資料特點 本研究共納入200例老年病人，年齡60～82歲，平均(69.36±5.91)歲。2組間性別、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、既往PCI手術史、他汀類藥物服藥史、HDL-C、LDL-C、血清Cr、UA、HbA1c等差異均無統計學意義(P>0.05)；2組年齡、Lp(a) 差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組病人基線資料比較(±s)

表1 2組病人基線資料比較(±s)

項目對照組(n=94)觀察組(n=106)年齡(歲)67.63±5.4170.91±5.93**男性(n,%)75(79.8)72(67.9)高血壓史(n,%)58(61.7)75(70.8)糖尿病史(n,%)30(31.9)38(35.8)吸煙史(n,%)37(39.4)36(34.6)既往PCI手術史(n,%)24(25.5)29(27.9)他汀類藥物服藥史(n,%)30(31.9)33(31.7)HDL-C(mmol/L)1.09±0.521.09±0.20LDL-C(mmol/L)2.40±0.792.36±0.65Cr(μmol/L)72.9±20.576.9±23.1UA(μmol/L)352.5±92.3355.8±112.3HbA1c(%)6.66±1.626.61±1.33Lp(a)(mg/L)207.58±17.43358.94±34.40*注:與對照組比較,*P<0.05,**P<0.01

2.2 冠脈病變情況及PCI治療情況比較 2組病人冠脈多支病變、冠脈分叉病變、冠脈長病變、SYNTAX評分差異無統計學意義(P>0.05)，植入支架數、植入支架總長度差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組冠脈病變及PCI治療情況比較(±s)

項目對照組(n=94)觀察組(n=106)冠脈多支病變(n,%)74(78.7)82(78.8)冠脈分叉病變(n,%)5(5.3)9(8.5)冠脈長病變(n,%)66(70.2)86(83.5)SYNTAX評分(分)25.24±6.2325.37±6.31植入支架數(個)1.62±0.861.91±0.95*植入支架總長度(mm)44.23±27.7354.97±30.31*注:與對照組比較,*P<0.05

2.3 Lp(a)與冠脈病變程度關系 根據SYNTAX評分將入組病人分為低評分組73例、中評分組81例、高評分組46例，Lp(a)值分別為(168.29±28.97) mg/L、(294.72±28.25) mg/L、(465.29±48.62) mg/L，單因素方差分析提示3組間Lp(a)值兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.4 老年冠心病病人PMI的危險因素分析 將年齡、Lp(a)、冠脈多支病變、冠脈分叉病變、冠脈長病變、植入支架數、植入支架總長度等因素納入二分類Logistic回歸分析，結果顯示年齡、Lp(a)、植入支架總長度是老年冠心病病人PCI術后心肌損傷的獨立影響因素。見表3。

表3 老年冠心病病人PMI危險因素的Logistic回歸分析

3 討論

PCI術由于創傷小、恢復快等優點逐漸成為冠心病血運重建治療的主要方法之一。近年來，冠脈介入治療在我國迅速發展。據統計，2017年大陸地區冠心病介入治療總例數達75萬余例，僅次于美國，居全球第二位[9]。PMI因其與病人的臨床癥狀改善及遠期預后密切相關而受到重視，是PCI手術中常見的并發癥之一，各中心統計其發生率為5%～30%不等，平均15%左右[10]。老年冠心病病人冠脈病變更嚴重，需要更復雜的冠脈內操作，這也意味著更多的內皮損傷、斑塊破裂和碎屑脫落，從而造成心肌損傷。此外，老年病人的心肌細胞對缺血、缺氧更敏感，即使短暫的球囊擴張阻斷血流也可能造成心肌細胞損傷。因此，通過術前檢查來篩查出PMI高危病人從而加強臨床干預，減少術后PMI的發生成為研究重點。

二分類多因素Logistic回歸分析發現年齡、Lp(a)、植入支架總長度是PMI的獨立影響因素，而冠脈分叉病變、長病變、多支病變、植入支架數等因素與PMI無關。Lp(a)由低密度脂蛋白樣微粒和載脂蛋白(a)[Apo(a)]組成，由于具有特異性Apo(a)，使得Lp(a)與LDL-C在理化性質上有本質差別，Lp(a)的主要功能幾乎都與Apo(a)相關[11]。將Lp(a)視為冠心病的危險因素已達成國際共識：對Lp(a)最大的流行病學研究(36個前瞻性研究，126 634個研究對象)已證明，Lp(a)水平與心血管疾病和缺血性腦卒中存在連續的、獨立的、中等程度的相關，而且與冠脈病變嚴重程度如多支病變、長病變以及PCI術后支架內再狹窄呈正相關[12]。但對于其致病機制尚未完全闡明，目前研究主要集中在其促動脈粥樣硬化作用和促血栓形成作用上。研究發現，Lp(a)被巨噬細胞攝取沉積在血管壁，造成血管內皮的損傷從而導致動脈粥樣硬化；同時，Lp(a)與纖溶酶原高度同源，競爭性抑制纖溶酶原激活劑對纖溶酶原的活化，并增加纖溶酶原激活抑制劑，延遲血管壁損傷的修復，促進血栓形成；與氧化磷脂結合后的氧化型Lp(a)促動脈粥樣硬化作用及促血栓形成作用更明顯，進一步通過氧化修飾級聯反應引起血管壁的炎癥和鈣化反應，進入動脈壁后被巨噬細胞攝取并形成泡沫細胞，由巨噬細胞浸潤引起的炎癥反應和大量泡沫細胞形成擴大的斑塊脂質核，使得膽固醇酯的聚集易化，促進了斑塊的不穩定性[13-15]。由此可見，高水平的Lp(a)可能增加冠脈斑塊不穩定性，不穩定的斑塊更易破裂形成小血栓,造成冠脈微循環的栓塞，從而導致心肌損傷。因此，Lp(a)可能是老年冠心病病人PMI發生的潛在預測因子。

植入支架總長度更長意味著更多的斑塊碎裂以及更多的內皮細胞損傷，進而引發PMI。植入支架數在2組病人中差異有統計學意義，而Logistic回歸分析結果顯示其不能預測老年冠心病病人PMI的發生，可能原因是術者在處理冠脈病變時傾向選擇單個長支架替代多個短支架拼接從而減少手術風險及費用。

本研究尚存在一些不足，其納入樣本量相對較小、為單中心數據，結論仍需要大樣本、多中心研究加以佐證。后續將進一步探究Lp(a)與PMI發生的深層次聯系，研究是否可以將Lp(a)作為干預靶點從而減少PMI的發生。