植入式神經冷卻器，給神經“降溫”實現精準鎮痛

■傅昭儀

疼痛是繼心率、血壓、脈搏和呼吸之后的第五大生命體征，它是身體在受到傷害性刺激時的自我保護機制。但在大多數情況下，痛覺也會給我們帶來十分不愉快的經歷，嚴重的軀體疼痛還會刺激患者的情緒和心理狀態。這時候，吃止痛藥往往成為大多數人的選擇。

阿片類藥物（Opioid）在緩解中度至重度疼痛時的療效非常顯著，但卻可能出現包括便秘、惡心、嘔吐、嗜睡、瘙癢、頭暈、尿潴留、譫妄、認知障礙、呼吸抑制等副作用，這使其臨床應用受到諸多限制。

另一方面，阿片類藥物包括天然的鴉片如嗎啡，半合成的如海洛因和全合成的如可待因、丁丙諾啡、美沙酮、二氫埃托啡、杜冷丁、芬太尼家族等，一旦濫用可能會產生較大的成癮性甚至導致死亡。在過去的20 年里，美國國內阿片類藥物的使用規模迅速擴大。根據美國疾病控制和預防中心的估計，截至2017 年，美國每10 萬人中就有約15 人因過度使用阿片類藥物而死亡，而在1999 年，這一比例只有10萬分之3。

以上這些原因都使得阿片類藥物亟需一個良好的替代品。

冰鎮止痛的原理

冰敷止痛在日常生活中并不少見。當不小心磕碰受傷時，牙神經疼痛時，一個小小的冰袋就是鎮痛的神兵利器。

人體組織在受到傷害時會產生特定的電信號，疼痛信號經神經傳入大腦后人就可感知疼痛。而人類神經組織中的代謝和電信號傳遞都表現出一定的溫度依賴性，當神經溫度降至15℃時可阻斷復合神經動作電位傳遞，而在5℃時可實現完全的神經阻滯。所以，對周圍神經的局部冷卻可以顯著降低神經信號的傳導速度和強度，不僅可以達到鎮痛的效果，而且能夠完全避免服用阿片類藥物以及其他鎮痛劑帶來的副作用。

盡管這種效應眾所周知，但冷卻神經卻非輕易可達。這種方法需要對溫度進行精確的控制，并最大限度減少因為低溫而產生的組織損傷。傳統的局部冷卻技術往往需要借助大型醫療設備并在特定環境下實施，很難達到精準的冷卻效果，在實際應用中存在著很大的局限性。

止痛“黑科技”

近日，大連理工大學解兆謙教授課題組與美國西北大學喬納森·里德團隊和俄勒岡大學的研究人員在《科學》雜志上發表了一篇研究論文，向我們展示了一項充滿科幻色彩的止痛“黑科技”：他們發明了一款柔軟的、可生物吸收的微流體裝置，通過給神經降溫實現長期、靶向性的止痛，有望作為鎮痛類藥物替代品。

該柔性電子裝置呈薄而靈活的條狀，寬度僅有數毫米，主要由微流體系統和溫度傳感器組成，可在冷卻神經的同時測量神經周圍的溫度。在確定了需要緩解疼痛的感覺神經的位置后，研究人員可以將裝置定向植入目標神經周圍，這時裝置可以卷曲、纏繞在這條神經外圍，像袖帶一樣自行包裹住神經，而不需要人為縫合。值得一提的是，這個裝置由完全可被生物吸收的材料組成，植入體內后可被吸收、降解，從而避免二次手術拆除。

研究團隊創新性地利用了蒸發吸熱這一簡單的物理現象，在裝置的微流體系統中設置兩條通道，其中一條注入沸點約30℃的全氟戊烷（PFP）作為冷卻劑，同時在另一條通道注入氮氣。在這一器件的末端設有蒸發腔，當液體與氣體匯入同一條通道后，氮氣會促使液體迅速蒸發，從而對特定的神經降溫。

實現降溫只是裝置的第一步，能控制降溫、避免過度降溫同樣重要，否則過度寒冷會損傷神經及周圍組織。裝置中的溫度傳感器可以隨時監控神經的溫度，從而調節降溫幅度，確保不會出現導致組織損傷的超低溫。研究人員還通過大量實驗數據掌握了PFP 和氮氣的摩爾流速與溫度之間的關系，而且還通過不斷調節PFP 的流量實現了時間可控的復溫。

為了驗證該裝置的鎮痛效果，研究團隊使用神經性疼痛大鼠模型進行了效果驗證。研究人員將裝置植入了3 只大鼠的坐骨神經周圍，這3 只大鼠均有與坐骨神經受損（SNI）相關的神經性疼痛。他們使用機械傷害感受測試用以評估冷卻誘導鎮痛的效果。

實驗人員用靈敏的測量裝置按壓每只大鼠受傷的爪子，以測量促使大鼠縮回肢體所需的力。

結果發現，與對照組所需要的力相比（對照組僅存在SNI），植入冷卻裝置3 周后的大鼠，其周圍神經從37℃冷卻到10℃時，需要對這些大鼠施加7 倍的力才能讓它們的肢體回縮。

“這是一個很好的跡象，表明我們的植入物使其爪子麻木了。”該研究通訊作者、美國西北大學材料科學與工程系教授喬納森·里德說。

6 個月后，該裝置已被大鼠吸收，未觀察到神經損傷。

應用前景

該研究首次展示了生物可吸收的植入式微型柔性冷卻器在神經阻滯疼痛方面的成功應用，對未來基于柔性醫學器件的疼痛管理研究具有非常重要的指導意義。

喬納森·里德說：“我們樂觀地認為，這代表了治療疼痛的工程方法非常有前景的起點。但在用于臨床之前，可能還需要一段時間。”

在《科學》同期發布的評論性文章中，斯坦福大學材料系洪國松教授高度稱贊了該項研究。他認為這種可穿戴的冷卻設備有助于實現即時鎮痛，為按需止痛提供了一種非阿片類藥物替代方式，可以實現長期的按需疼痛管理。