利拉魯肽治療2型糖尿病合并 非酒精性脂肪性肝病的臨床效果

王素莉，郭 赟，岑 冰，李敬華，匡 霞

（中國人民武裝警察部隊特色醫學中心內分泌與血液科，天津 300162）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）可引發各種肝臟損傷，其中非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）最為常見，指除過量飲酒，由其他肝損傷因素造成的，以肝臟脂肪積聚為主要臨床表現的一種慢性肝臟疾病，其發病的主要因素在于胰島素抵抗。T2DM合并NAFLD會使糖代謝進一步惡化，嚴重者甚至發生肝細胞腫瘤。二甲雙胍在臨床上多被用于治療T2DM，其可提升胰島素敏感性，抑制胰島素抵抗，使脂肪對肝細胞的損傷減輕；甘精胰島素與胰島素的作用途徑類似，可起到降血糖作用，但采用常規降糖藥物治療難以長期、有效維持患者血糖水平，且在保護患者肝臟功能，減輕炎癥水平方面療效欠佳；長期用藥還會出現腹脹、胃腸脹氣等不良反應[1-2]。利拉魯肽屬于胰高血糖素樣肽 -1類似物，以葡萄糖依賴的方式刺激內源性胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，能夠有效調節患者血糖水平，同時減少內臟脂肪，改善胰島素抵抗，降糖效果更為顯著，同時可有效緩解脂肪肝病變[3]。基于此，本研究旨在探討利拉魯肽對T2DM合并NAFLD患者血糖、血脂、脂肪肝病變程度的影響，以及血清炎癥因子、氧化應激因子水平的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按隨機數字表法將中國人民武裝警察部隊特色醫學中心2020年1月至2021年9月收治的120例T2DM合并NAFLD患者分為對照組（60例）和試驗組（60例）。對照組（采用二甲雙胍、甘精胰島素治療）患者中男性32例，女性28例；年齡26~78歲，平均（48.18±5.89）歲。試驗組（在對照組治療的基礎上聯合利拉魯肽治療）患者中男性31例，女性29例；年齡27~79歲，平均（48.76±5.13）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可比。診斷標準：均符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》[4]《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》[5]中的相關診斷標準。納入標準：符合上述診斷標準者；體質量指數（BMI） ≥ 24 kg/m2且3個月內體質量波動≤ 10%者；無飲酒史者等。排除標準：存在嚴重交流溝通障礙，精神疾病者；近期存在其他降糖藥物服用史者；有嚴重性肝腎功能障礙者；存在胰腺炎病史、甲狀腺髓樣癌家族史者等。研究經中國人民武裝警察部隊特色醫學中心醫學倫理委員會批準，且患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者予以鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊（哈藥集團制藥六廠，國藥準字H20051805，規格： 0.25 g/粒）口服治療，劑量為0.5 g/次，3次/d；甘精胰島素注射液（通化東寶藥業股份有限公司，國藥準字S20190041，規格：3 mL∶300 U/支）皮下注射治療，劑量為0.3 U/（kg·d），睡前給藥，1次/d；護肝片（江西華太藥業有限公司，國藥準字Z20083259，規格：0.36 g/片）口服治療，劑量為1.44 g/次，3次/d，連續給藥24周。試驗組患者在對照組患者上述治療的基礎上聯合利拉魯肽注射液（Novo Nordisk A/S，注冊證號S20160005，規格：3 mL∶18 mg）治療，將初始劑量定為0.6 mg，患者皮下注射，1次/d，最大用藥劑量定為1.8 mg/d，治療24周。

1.3 觀察指標①對患者進行肝臟CT檢查，肝臟密度彌漫性下降，肝臟與脾臟的CT值之比≤ 0.1即可診斷為脂肪肝。其中肝/脾CT比值0.8~1.0為輕度脂肪肝；肝/脾CT比值0.5~0.7為中度脂肪肝；肝/脾CT比值＜0.5為重度脂肪肝[6]。CT檢查顯示為肝/脾CT比值＞1.0，或由重度轉為輕度為顯效；肝/脾CT比值明顯降低，且脂肪肝程度減輕1級為有效；肝/脾CT比值未升高且脂肪肝程度改善不足1級，甚至加重為無效。臨床總有效率=顯效率+有效率[4]。②分別于治療前后抽取兩組患者空腹時及早餐后2 h的外周靜脈血，各3 mL，經3 000 r/min的轉速離心10 min，取上層血清，以Au5 800型全自動生化分析儀（美國貝爾曼公司）檢測患者血清血糖指標[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）]，血脂指標[空腹血清中高/低密度脂蛋白膽固醇（HDL-C/LDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）]。③對比兩組患者治療后脂肪肝嚴重程度改善情況。④對比兩組患者治療前后血清炎癥因子超敏 -C反應蛋白（hs-CRP）水平，采用酶聯免疫吸附實驗法檢測，血清氧化應激因子丙二醛（MDA）水平，采用放射免疫法檢測，血樣采集、血清制備方法同②。

1.4 統計學方法采用SPSS 23.0統計學軟件處理數據，計數資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗；計量資料均經K-S法檢驗證實符合正態分布，以(±s)表示，行t檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較相較于對照組的臨床總有效率（86.67%），試驗組（98.33%）顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者血糖水平比較與治療前比，兩組患者治療后血清FPG及2 h PG水平均顯著降低，且試驗組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血糖水平比較(±s , mmol/L)

表2 兩組患者血糖水平比較(±s , mmol/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖。

組別 例數 FPG 2 h PG治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 9.17±1.17 7.25±1.13*12.62±1.25 10.67±1.34*試驗組 60 9.19±1.13 6.45±1.34*12.26±1.65 9.32±1.45*t值 0.095 3.535 1.347 5.296 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血脂水平比較與治療前比，兩組患者治療后血清TG、TC、LDL-C水平均顯著降低，且試驗組顯著低于對照組；血清HDL-C水平治療后均顯著升高，且試驗組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血脂水平比較(±s , mmol/L)

表3 兩組患者血脂水平比較(±s , mmol/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇。

組別 例數TG TC LDL-C HDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 4.15±0.31 2.25±0.26* 6.15±1.12 4.55±0.67* 3.12±0.45 2.47±0.83* 0.76±0.22 0.90±0.22*試驗組 60 4.12±0.32 1.35±0.14* 6.02±1.41 4.07±0.45* 3.24±0.37 2.01±0.44* 0.77±0.21 1.16±0.25*t值 0.522 23.608 0.559 4.607 1.596 3.793 0.255 6.048 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者脂肪肝嚴重程度改善情況比較與治療前比，治療后試驗組患者輕度脂肪肝占比顯著升高，且顯著高于對照組；兩組患者治療后重度脂肪肝占比均顯著降低，且試驗組患者重度脂肪肝占比顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者脂肪肝嚴重程度改善情況比較[ 例(%)]

2.5 兩組患者血清MDA、hs-CRP水平比較與治療前比，治療后兩組患者血清炎癥因子hs-CRP水平及氧化應激因子MDA水平均顯著降低，且治療后試驗組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者血清MDA、hs-CRP水平比較(±s)

表5 兩組患者血清MDA、hs-CRP水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。MDA：丙二醛；hs-CRP：超敏-C反應蛋白。

MDA(μmol/L) hs-CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 12.12±1.25 10.52±1.36* 5.25±1.04 4.26±0.47*試驗組 60 12.32±1.32 9.14±1.14* 5.15±1.12 2.08±0.17*t值 0.852 6.024 0.507 33.786 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數

3 討論

NAFLD患者肝細胞內部出現脂肪過度沉積的現象，常與T2DM合并存在，兩者可相互影響，從而加重糖脂代謝紊亂。相關研究顯示，胰島素抵抗是NAFLD和T2DM的病理機制核心，但具體機制尚未完全闡明[7]。針對T2DM合并NAFLD患者來說，調節血糖代謝是臨床治療的關鍵。T2DM患者體內的胰島素會抑制腺苷酸環化酶活性，而給予患者二甲雙胍治療可以有效緩解這一現象，促使胰島素敏感性提升，同時該藥物可以抑制膽固醇合成，改善患者機體血脂水平；二甲雙胍常聯合甘精胰島素共同治療T2DM患者，通過藥物協同作用機制，有效控制血糖水平，但是難以長期、穩定調控糖脂代謝，減輕炎癥 反應[8]。

T2DM合并NAFLD患者在攝入食物，或受其他因素的影響下，致使患者體內葡萄糖濃度明顯升高，而利拉魯肽是臨床上應用的新型降糖藥物之一，可有效調節胰島β細胞功能，激活胰島β細胞膜上的胰高血糖素樣肽 -1 （GLP-1）受體，通過與GLP-1受體結合進行信號轉導，對和受體呈現出偶聯狀態下的G蛋白產生激活作用，有效作用于患者體內胰島β細胞內胰島素基因，促進胰島素分泌[9-10]。此外，該藥物能夠促進機體對于葡萄糖的利用與消耗，有效降低患者的餐后血糖含量；同時，該藥物會介入胰島α細胞對胰高血糖素的分泌過程，可以影響糖原異生效果，抑制肝糖原釋放，從而降低患者FPG水平[11]。相關臨床研究顯示，給予T2DM合并NAFLD患者利拉魯肽治療，能夠有效降低患者機體分泌C肽的含量，降低胰島素原/胰島素比值，促使胰島β細胞增殖，降糖效果顯著[12]。本研究中，治療后試驗組患者的臨床總有效率（98.33%）較對照組（86.67%）顯著升高，血糖水平較對照組顯著降低，表明利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD患者，降糖療效更顯著。

相關研究顯示，肥胖是導致胰島素抵抗的主要原因，在肥胖的NAFLD患者中，由于脂代謝障礙，會導致肝臟脂肪內環境失去平衡，從而造成TG的過度脂解和游離脂肪酸的過多產生，造成脂毒性，進而導致胰島素抵抗，加重病情[13]。本研究中，治療后兩組患者血脂代謝指標水平與試驗組患者脂肪肝病情程度較治療前均明顯降低，提示利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD，可有效降低患者血脂水平，減輕患者脂肪肝病變程度，保護患者肝功能。主要原因可能是，利拉魯肽能夠發揮出抑制胰高血糖素分泌和增加胰島素分泌雙重功效，可針對患者體內GLP-1受體產生多靶點效應，更有效改善患者血脂代謝，從而有效控制相關血脂水平，可更有效促進游離脂肪酸氧化，提高游離脂肪酸的利用，避免因肝臟內脂質沉積導致肝功能異常，逐步改善患者脂肪肝嚴重程度[14]。

因T2DM合并NAFLD患者肝臟細胞不能耐受脂肪酸的毒性作用，導致細胞穩態失衡，造成肝細胞損傷、氧化應激損傷；其中血清hs-CRP水平異常升高，可直接反映患者肝臟損傷程度，因此將其作為內源性氧化應激損傷因子MDA所致肝細胞損傷的評估指標；氧化應激是T2DM發生的危險因素，高糖高脂誘導的線粒體超氧陰離子過量產生是其主要原因，氧化應激狀態下大量產生的氧自由基可破壞線粒體結構，影響胰島素的分泌，導致胰島素抵抗出現，從而加重T2DM。利拉魯肽具有明顯抑制食欲功效，其可激活患者下丘腦食欲中樞含有的GLP-1受體，大幅度減輕饑餓感，從而明顯減輕患者的食欲，使其攝食量降低；另外，利拉魯肽還可以對胃壁上含有的GLP-1受體起到激活作用，調節迷走神經及交感神經，在給予患者該藥物治療或者同時聯合其他降糖藥物治療時，能夠獲取到顯著抑制食欲效果，增加飽腹感，促進體內脂肪的消耗，降低脂肪酸含量，避免脂肪沉積于肝臟組織，降低肝細胞毒性，抑制線粒體β氧化與內質網應激，因而減輕患者機體氧化應激損傷[15]。本研究中，治療后兩組患者血清氧化應激因子MDA、炎癥因子hs-CRP水平均顯著下降，且試驗組顯著低于對照組，提示給予T2DM合并NAFLD患者利拉魯肽治療，可顯著抑制機體氧化應激損傷及炎癥損傷，減輕患者脂肪肝病變程度。

綜上，給予T2DM合并NAFLD患者利拉魯肽治療能夠有效改善患者的血糖、血脂水平，減輕脂肪肝嚴重程度，緩解氧化應激損傷及炎癥損傷，值得臨床推廣應用。