氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療糖尿病 合并急性腦梗死的效果研究

丁小兵，陳 寧

（1.上海市徐匯區徐家匯街道社區衛生服務中心全科，上海 200030；2.上海交通大學醫學院附屬新華醫院崇明分院神經內科，上海 202150）

糖尿病是臨床上常見的一種以高血糖為特征的代謝性疾病，多因長期的高血脂、高血糖等糖脂代謝紊亂，誘發血管功能障礙，嚴重時可導致血栓形成，造成腦梗死，也是糖尿病患者主要死亡的原因之一[1]。近年來，由于糖尿病合并急性腦梗死的患病率一直較高，引起了社會的廣泛關注，如何用藥治療成為了改善患者預后的關鍵因素[2]。在常規的治療方案中，主要為降糖、降顱內壓、腦保護、溶栓、降脂等，以促進神經功能恢復，減少并發癥[3]。但由于糖尿病合并急性腦梗死患者多呈現高凝狀態，若不進行有效控制，則可能有再次發作的風險。氯吡格雷作為臨床常見的一種抗血小板藥物，可預防和治療因血小板聚集引起的心、腦及其他動脈循環障礙性疾病，有效改善患者機體的凝血狀態促進病情恢復[4]。為此，本研究旨在探討氯吡格雷聯合阿托伐他汀對糖尿病合并急性腦梗死患者神經功能、凝血功能、血小板功能的影響，現報道 如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2020年10月上海市徐匯區徐家匯街道社區衛生服務中心收治的糖尿病合并急性腦梗死患者112例，以隨機數字表法分為兩組，各56例。對照組中男、女患者分別為32、24例；糖尿病病程7~18年，平均（11.25±3.81）年；年齡46~77歲，平均（63.92±4.13）歲。觀察組中男、女患者分別為31、25例；糖尿病病程6~19年，平均（11.32±4.05）年；年齡45~78歲，平均（63.75±4.62）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]和《腦血管病的分類與診斷標準》[6]中的相關診斷標準者；經頭顱CT或MRI檢查確診，且發病時間＜48 h者；入院前未進行抗凝或溶栓治療者；首次發病者；空腹血糖高于7.0 mmol/L或餐后2 h血糖高于11.1 mmol/L者等。排除標準：伴有嚴重周圍神經病變者；合并顱內腫瘤者；對本研究藥物存在過敏現象者；伴有器質性疾病、精神病、凝血功能異常者等。上海市徐匯區徐家匯街道社區衛生服務中心醫學倫理委員會批準該項研究，患者或家屬已簽署知情同意書。

1.2 治療方法入院后均予以兩組患者降糖（胰島素、口服降糖藥）、降顱內壓、溶栓、維持水和電解質平衡、腦保護等常規治療，將其血糖控制到正常水平。在此基礎上給予對照組患者口服阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業股份有限公司，國藥準字H20093819，規格： 20 mg/片）治療，20 mg/次，1次/d?；谏鲜鲋委煼椒ǎo予觀察組患者硫酸氫氯吡格雷片（樂普藥業股份有限公司，國藥準字H20123116，規格：75 mg/片）口服治療，75 mg/次，1次/d。兩組患者均在治療2周后觀察治療 效果。

1.3 觀察指標①臨床療效。治療后，根據美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）[7]評估兩組患者治療效果，其中45%＜NIHSS評分減少≤90%為顯效；18%≤NIHSS評分減少≤45%為有效；NIHSS評分減少＜ 18%，或增加為無效?？傆行?顯效率+有效率。②斑塊面積、神經功能、認知功能。于治療前后采用多普勒彩色超聲診斷儀（美國GE公司，型號：Voluson E8）對兩組患者的頸動脈斑塊面積進行檢測；采用NIHSS評分（滿分42分）評估兩組患者的神經功能，分數水平與神經功能為負相關關系；采用簡易精神狀態量表（MMSE）[8]（滿分30分）評估兩組患者認知功能，分數越高，認知功能越好。③凝血與血小板功能指標。于治療前后取患者空腹外周靜脈血5 mL，采用全自動凝血分析儀（cysmex Ltd，型號：CS-1 300）檢測血小板計數、纖維蛋白原、全血黏度、凝血酶原時間，以二磷酸腺苷作為誘導劑，采用血小板聚集測試儀測定血小板聚集率，采用經顱多普勒血流分析儀（Rimed Ltd.，型號：Digi-Lite）檢測大腦中動脈的平均血流速度。④不良反應。統計兩組患者不良反應發生情況，包括皮疹、腹瀉、頭痛、轉氨酶升高等。

1.4 統計學方法采用SPSS 23.0統計學軟件分析數據，治療效果、不良反應發生情況為計數資料，均以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；斑塊面積，神經功能、認知功能評分，凝血功能及血小板功能指標為計量資料，均經K-S法檢驗確定符合正態分布，并以(±s)表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，兩組間比較采用獨立t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較對照組、觀察組治療總有效率分別為85.71%、98.21%，觀察組顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者斑塊面積及神經、認知功能比較治療后兩組患者斑塊面積、NIHSS評分較治療前均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組；MMSE評分較治療前均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者斑塊面積及神經、認知功能比較(±s)

表2 兩組患者斑塊面積及神經、認知功能比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表；MMSE：簡易精神狀態量表。

組別 例數 斑塊面積(cm2) NIHSS評分(分) MMSE評分(分)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 26.41±1.83 20.52±1.34* 17.62±1.38 9.04±0.72* 19.83±1.65 23.42±1.20*觀察組 56 26.30±1.75 16.82±1.21* 17.56±1.49 7.27±0.31* 19.94±1.57 26.73±1.02*t值 0.325 15.336 0.221 16.897 0.361 15.728 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者凝血功能與血小板功能指標比較治療后兩組患者血小板計數、血小板聚集率、纖維蛋白原、全血黏度均顯著低于治療前，且觀察組較對照組顯著降低；平均血流速度顯著快于治療前，且觀察組較對照組顯著加快；凝血酶原時間顯著長于治療前，且觀察組較對照組顯著延長，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者凝血功能與血小板功能指標比較(±s)

表3 兩組患者凝血功能與血小板功能指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較觀察組患者不良反應總發生率（5.36%）與對照組（14.29%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

研究發現，糖尿病是引起腦血管病變的獨立危險因素，不僅會加大腦梗死的發病風險，而且會造成后遺癥，影響患者預后[9]。在糖尿病合并急性腦梗死患者發病期間，局部病灶凝血酶會被激活，從而導致血小板聚集、血液黏稠情況的發生；此外，機體因缺血、缺氧而產生的大量自由基和活性氧會對腦組織和神經細胞產生損傷，因而，有學者認為，治療糖尿病合并急性腦梗死的關鍵在于及時改善血液高凝和流變學異常狀態，控制血脂，恢復腦血管的血流灌注，保護神經元功能[10]。

阿托伐他汀是近年來臨床常用的一種血脂調節藥，屬羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，患者服用后，會在體內發生水解，其產物可在體內競爭性地抑制膽固醇合成，使膽固醇的合成減少，從而起到調脂、減輕動脈粥樣硬化的作用；此外，其還可以抑制血管平滑肌細胞的增殖，起到改善血管內皮功能，穩定斑塊生理生化特性的作用，最終達到抗炎與抑制血小板聚集及預防血栓形成的目的[11]。氯吡格雷作為二磷酸腺苷（ADP）受體阻滯劑，其可選擇性抑制ADP與血小板受體的有效結合，使纖維蛋白與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體的結合出現障礙，抑制血小板聚集；同時，氯吡格雷還具有保護血管內皮功能和穩定易損斑塊的作用，以防腦梗死的再次發作，減輕神經功能損害[12]。本研究中，觀察組患者治療后的臨床總有效率與MMSE評分相較于對照組均顯著升高，且斑塊面積、NIHSS評分均顯著低于對照組，說明采用氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療糖尿病合并急性腦梗死患者的療效顯著，可有效縮小斑塊面積，減輕對神經、認知功能的損害。

在急性腦梗死發病過程中，體內會釋放大量自由基，可引發“瀑布式”自由基連鎖反應，繼而造成神經細胞鈣出現超載；同時，伴有興奮性氨基酸細胞的毒性作用增強，最終造成一系列代謝改變，而加上機體長期處于高血糖狀態，則會加大血凝狀態，加重血管壁損傷，惡化病情[13]。本研究中，相較于對照組，治療后觀察組患者血小板計數、血小板聚集率、纖維蛋白原、全血黏度均顯著降低，平均血流速度顯著加快，凝血酶原時間顯著延長，表明在阿托伐他汀治療糖尿病合并急性腦梗死的基礎上，聯合氯吡格雷可有效改善患者的凝血功能與血小板功能，利于抑制病情惡化，改善患者預后。分析其原因在于，阿托伐他汀可通過增強血管內皮細胞溶解纖維蛋白的能力，阻礙纖維蛋白和血小板聚集，達到降低血小板計數與聚集率，改善凝血功能的目的；而加用氯吡格雷，可對ADP引起的血小板活化過程進行阻斷，抑制血小板的活化與聚集，增強抗凝效果。此外，本研究中，對照組不良反應總發生率為14.29%，觀察組為5.36%，兩組間比較，差異無統計學意義，則表示加用氯吡格雷不會導致患者不良反應明顯增多，具有較高的安全性。也有報道稱，氯吡格雷作為抗血小板聚集藥物，長期應用該藥患者整體耐受性較好，大部分患者不會出現明顯的不良反應，僅有小部分患者可能存在出血的風險，但停藥后即可痊愈[14]。因此，使用氯吡格雷時還需判斷患者自身是否存在出血傾向，以避免意外的發生。

綜上，氯吡格雷聯合阿托伐他汀可通過改善糖尿病合并急性腦梗死患者凝血與血小板功能，穩定頸動脈斑塊，減小斑塊面積，從而減輕神經、認知功能的損害，療效顯著；此外，該方案還具有較高的安全性，值得臨床推廣。