利奈唑胺治療老年重癥耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 肺部感染患者的臨床研究

賈蔓箐，孫曉靖

（1.新疆醫科大學第七附屬醫院藥學部；2.新疆醫科大學第七附屬醫院ICU，新疆 烏魯木齊 832000）

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）較為常見的革蘭氏陽性球菌，也是院內感染和社區感染的主要病原菌之一，其能夠對β- 內酰胺類及其他多種抗生素耐藥，且交叉耐藥和多藥耐藥性較為嚴重。老年重癥MRSA肺部感染起病隱匿，病情發展快，若不及時醫治還會出現多器官衰竭，甚至死亡。萬古霉素作為一種糖肽類的抗生素，可以通過抑制細菌細胞壁合成，達到殺菌目的，該藥對MRSA的敏感性較高，在臨床上作為MRSA感染治療的首選藥物，但萬古霉素分子量較大，跨膜轉運較難，肺組織穿透能力相對較低，隱匿于肺組織內的MRSA沒辦法徹底被殺滅；此外，萬古霉素的最小抑菌濃度還存在漂移現象，故導致殺滅MRSA的能力下降[1]。利奈唑胺作為首個新型的惡唑烷酮類的抗菌藥物，是一種強效的抗菌藥物，其能夠減緩病原菌對糖肽類藥物的耐藥性，抑制病原菌蛋白質合成，尤其對革蘭陽性菌引起的感染性疾病臨床治療效果較好[2]。因此，本研究旨在探討利奈唑胺對老年重癥MRSA肺部感染患者內皮功能及血清C-反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年1月至2021年12月新疆醫科大學第七附屬醫院診斷為重癥MRSA肺部感染的100例老年患者的臨床資料，按治療方法不同分為兩組，各50例。常規組中男、女患者分別為32、18例；年齡64~87歲，平均（70.24±3.15）歲；病程3~20年，平均（11.45±1.73）年；合并基礎?。焊哐獕?例，高血脂10例，糖尿病7例，慢性心臟疾病9例。利奈唑胺組中男、女患者分別為36、14例；年齡66~85歲，平均（71.14±5.08）歲；病程4~22年，平均（11.79±1.58）年；合并基礎病：高血壓8例，高血脂6例，糖尿病9例，慢性心臟疾病11例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌肺炎診治與預防專家共識》[3]中的相關診斷標準者；經CT或X線片結合痰培養確診為重癥MRSA肺部感染者；患者均有不同程度的發熱、咳嗽、喘息癥狀等。排除標準：凝血功能異常者；存在免疫力低下者；肺部有其他疾病者；過敏體質者等。研究經院內醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法常規組患者予以止咳、化痰、加強營養等基礎治療，加用注射用鹽酸萬古霉素（浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準字H20033366，規格： 0.5 g/支），將1.0 g該藥加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，2次/d。利奈唑胺組患者在上述治療的基礎上聯合利奈唑胺葡萄糖注射液（江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準字H20183529，規格：100 mL∶利奈唑胺200 mg與葡萄糖4.57 g），靜脈滴注，300 mL/次，2次/d。 2周為1個療程，共治療1個療程。

1.3 觀察指標①臨床療效。根據《甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌肺炎診治與預防專家共識》[3]進行臨床療效評估。其中痊愈：血白細胞趨于正常，感染菌已被完全清除，患者精神狀態良好，可完全脫離呼吸機；顯效：血白細胞趨于正常或明顯降低，感染菌被部分清除，患者精神狀態良好，可完全脫離呼吸機；進步：白細胞略有降低或保持原水平，感染菌部分清除或未被清除，精神狀態有所改善，未完全脫離呼吸機；無效：血白細胞未變或升高，感染菌未被清除，不能脫離呼吸機。臨床總有效率=痊愈率+顯效率+進步率。②臨床指標。包括臨床癥狀（體溫恢復正常時間、肺部啰音消失時間、咳嗽消失時間、咳痰消失時間）改善時間及痰菌轉陰時間、住院時間。③內皮功能。分別于治療前后采集所有患者空腹靜脈血5 mL，經離心（3 000 r/min，10 min），取血清，用酶聯免疫吸附實驗法測定血清內皮素（ET）、一氧化氮（NO）、血乳酸（Lac）水平。④炎癥因子。血液采集和血清制備方法，以及檢測方法同③，測定治療前后血清CRP、PCT、TNF-α水平。⑤觀察兩組患者（血紅蛋白減少、血小板減少、乳酸性酸中毒、肝毒性）不良反應發生 情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 21.0統計學軟件分析數據，臨床療效和不良反應發生率為計數資料，均以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗；臨床指標、內皮功能及炎癥因子水平為計量資料，均經K-S檢驗證實符合正態分布，以(±s)表示，行t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較利奈唑胺組患者的臨床總有效率為90.00%，較常規組(72.00%）顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者臨床指標比較利奈唑胺組患者體溫恢復正常時間、肺部啰音消失時間、咳嗽消失時間、咳痰消失時間、痰菌轉陰時間、住院時間較常規組顯著縮短，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床指標比較(±s, d)

表2 兩組患者臨床指標比較(±s, d)

組別 例數 臨床癥狀改善時間 痰菌轉陰時間 住院時間體溫恢復正常時間 肺部啰音消失時間 咳嗽消失時間 咳痰消失時間常規組 50 12.67±1.82 13.94±2.05 18.95±2.46 18.65±2.42 7.35±1.17 21.94±3.28利奈唑胺組 50 6.25±0.77 7.03±0.81 14.61±2.24 14.83±2.01 5.74±0.95 17.81±2.66 t值 22.972 22.167 9.224 8.586 7.554 6.915 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者內皮功能指標水平比較治療后兩組患者內皮功能指標（血清 ET、NO、Lac水平）較治療前顯著降低，利奈唑胺組較常規組顯著降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者內皮功能指標水平比較(±s)

表3 兩組患者內皮功能指標水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ET：內皮素；NO：一氧化氮；Lac：血乳酸。

組別 例數 ET(mg/L) NO(μmol/L) Lac(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后常規組 50 0.62±0.07 0.48±0.05* 58.14±4.38 41.17±3.34* 4.53±0.38 2.47±0.53*利奈唑胺組 50 0.65±0.09 0.36±0.06* 57.83±5.12 32.25±3.21* 4.61±0.42 1.53±0.48*t值 1.861 10.864 0.325 13.616 0.999 9.296 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者炎癥因子水平比較治療后兩組患者血清炎癥因子（CRP、PCT、TNF-α）水平較治療前顯著降低，利奈唑胺組較常規組顯著降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者炎癥因子水平比較(±s)

表4 兩組患者炎癥因子水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CRP：C-反應蛋白；PCT：降鈣素原；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別 例數 CRP(mg/L) PCT(mg/dL) TNF-α(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后常規組 50 80.45±5.26 46.57±4.31* 4.22±0.52 1.20±0.13* 92.51±5.23 62.79±4.78*利奈唑胺組 50 81.62±4.54 35.60±5.36* 4.25±0.55 0.82±0.12* 91.41±4.34 51.77±3.14*t值 1.191 11.278 0.280 15.188 1.144 13.625 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患者不良反應發生率比較對比兩組不良反應總發生率，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應發生率比較[ 例(%)]

3 討論

造成肺炎的病原菌多種多樣，對于重癥肺炎患者，最常見的病原菌為MRSA，由于MRSA的多重和高度耐藥性，致使其治療難度加大，病死率極高，引起廣大醫學者的關注。常規治療重癥MRSA肺部感染的藥物是萬古霉素，其通過破壞致病菌細胞核糖核酸和肽聚糖合成，起到殺菌效果。萬古霉素為水溶性大分子物質，但隨著MRSA的耐藥性加強，耐萬古霉素金葡萄球菌不斷出現，因此單用萬古霉素治療重癥MRSA肺部感染效果不佳[4-5]。

利奈唑胺是一種新型人工合成惡唑烷酮類抗生素，其在藥物結構和作用機制上均具有獨特性，主要通過在蛋白質翻譯的起始階段，阻止mRNA與核糖體的連接，減少70S起始復合物的生成，對細菌蛋白質合成形成阻抑，從而殺滅細菌[6]；利奈唑胺分子量較小，跨膜運轉水平高，對肺組織具有較高的穿透能力，進入機體后，能廣泛分布于肺上皮細胞與肺組織中，殺滅隱匿于肺部的MRSA，徹底清除MRSA，抗菌效果顯著[7-8]。本研究中，利奈唑胺組患者的臨床總有效率顯著高于常規組；利奈唑胺組患者體溫恢復正常時間、肺部啰音消失時間、咳嗽消失時間、咳痰消失時間、痰菌轉陰時間、住院時間均顯著短于常規組，提示使用利奈唑胺對老年重癥MRSA肺部感染患者進行治療的療效明確，能夠有效改善臨床癥狀。

老年重癥MRSA肺部感染患者機體炎癥反應加劇，炎癥因子CRP、PCT、TNF-α大量分泌，尤其是PCT，是評估細菌感染性疾病的敏感指標，關系到該病患者的預后[9]。此外，炎癥因子的大量分泌，直接作用于血管內皮細胞，增大血管通透性，因而ET與NO水平明顯升高，導致組織炎性滲出，加重患者感染程度[10]。Lac是機體內糖代謝的重要產物，在機體出現缺氧、呼吸困難或其他肺功能不佳時，均可引起體內Lac水平升高，Lac可作為MRSA肺部感染嚴重程度的重要參考指標[11]。本研究中，治療后利奈唑胺組患者血清炎癥因子（血清CRP、PCT、TNF-α水平）及ET、NO、Lac水平均顯著低于常規組，提示使用利奈唑胺對老年重癥MRSA肺部感染患者進行治療的療效明確，能夠有效抑制機體炎癥反應，改善患者的內皮功能。分析其原因為，由于靶位修飾、主動外排等耐藥機制對利奈唑胺無影響，因此其難以對利奈唑胺產生耐藥性[12]；同時，利奈唑胺與其他抗生素抑制細菌蛋白質合成的機制差異較大，故與其他抗生素通常不產生交叉耐藥性，抗菌、消炎作用顯著[13]。此外，利奈唑胺具有較強的組織穿透性，能夠快速分布至不同臟器組織，同時由于該藥經肝腎雙通道排泄，30%經腎臟代謝，60%經肝臟代謝，尤其適用于肝腎功能不全的患者，安全性良好[14]。本研究對比了兩組患者不良反應總發生率，差異無統計學意義，提示使用利奈唑胺對老年重癥MRSA肺部感染患者進行治療不會增加不良反應，安全性較高。

綜上，利奈唑胺治療老年重癥MRSA肺部感染的臨床療效明確，能夠改善患者血管內皮功能，抑制炎癥反應，安全性良好，值得推廣。