目標導向液體療法對老年全髖關節置換手術患者圍術期免疫炎性反應及早期認知功能的影響*

王金伙 陶強 康逸群 姚娜 柳彤 陳永權 郭建榮

(1.皖南醫學院第一附屬醫院·弋磯山醫院麻醉科，安徽 蕪湖 241002；2.海軍軍醫大學附屬公利醫院麻醉與圍術期醫學部，上海 200135)

隨著我國老齡化程度的不斷加重，老年全髖關節置換手術(Total hip arthroplasty，THA)患者數量和比例與日俱增。圍術期神經認知紊亂(Perioperative neurocognitive disorders，PND)是老年患者THA術后常見并發癥[1]，嚴重影響老年患者的預后。液體治療是通過補充(或限制)某些液體的輸注，維持患者有效循環穩定，保證組織、器官良好灌注的重要手段。合理、有效的液體療法可以更好地維持患者血流動力學穩定，改善組織、器官灌注及氧供需平衡[2]；且能減少手術應激反應，降低術后認知功能紊亂發生的風險[3]。本研究通過比較限制性液體治療(Restrictive fluid therapy，RFT)、開放性液體治療(Liberal fluid therapy，LFT)和目標導向液體治療(Goal-directed fluid therapy，GDFT)對老年THA患者血流動力學變化、組織器官灌注情況、圍術期炎性反應以及早期認知功能的影響，探討適宜老年THA患者圍術期液體治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年11月～2020年10月在海軍軍醫大學附屬公利醫院擇期行單側THA的老年患者60例。納入標準：性別不限，年齡65～80歲，BMI 18～28 kg/m2，ASA Ⅰ或Ⅱ級，意識清楚，溝通良好，具有獨立完成量表自評的能力。排除標準：既往有精神、神經疾病史；長期服用精神類藥物、酗酒；心肺肝腎等功能嚴重異常；術前簡易智能檢測量表(MMSE)評分≤23分，術前存在溝通障礙無法完成MMSE評分；動、靜脈置管禁忌者；圍術期發生嚴重不良事件，嚴重感染、大量出血等。本研究經我院倫理委員會批準(2019公利醫院倫審字第glll-237號)，取得患者或親屬同意并簽署知情同意書。

1.2 分組與處理 根據隨機數字表法將患者分為限制性液體治療組(R組)、開放性液體治療組(L組)和目標導向液體治療組(G組)，每組20例。R組與L組患者在麻醉誘導前給予乳酸鈉林格液5 mL/kg作為負荷量；誘導后R組和L組患者分別以5 mL·kg-1·h-1和11 mL·kg-1·h-1持續滴注，若單純補液不足以維持兩組患者血流動力學的穩定，可應用多巴胺及小劑量去甲腎上腺素維持兩組患者平均動脈壓(MAP)>65 mmHg，CVP在5～12 mmHg。G組術中輸入8 mL/kg復方乳酸鈉作為基礎量，以FloTrac/Vigileo心排量監測系統提供的SVV、CI調整補液速度，若SVV<13%且CI >2.5 L·min-1·m-2繼續維持；若 SVV>13%，則每分鐘輸注6%羥乙基淀粉130/0.4溶液50 mL直至 SVV<13%可保持2 min以上，維持 CI >2.5 L·min-1·m-2；若 5 min 后 SVV降低幅度<2%，或出現CI<2.5 L·min-1·m-2則考慮靜脈泵注多巴酚丁胺5 μg·kg-1● h-1。3組術中若出現MAP<60 mmHg持續1 min以上，則考慮給予去甲腎上腺素20 μg；若HR< 50次持續1 min以上,給予阿托品 0.5 mg。

1.3 麻醉方法 所有患者術前禁食水，無術前用藥。入室后常規監測ECG、SpO2、HR和BP。開放上肢輸液通道，局麻下行橈動脈穿刺置管行有創動脈監測和血氣監測，右頸內靜脈穿刺置管行CVP監測和輸液，G組橈動脈連接Vigileo心排量監測系統，調零后持續監測SVV、CI等指標。3組患者麻醉方案相同：咪達唑侖0.05 mg/kg，舒芬太尼0.3 μg/kg，丙泊酚1～2 mg/kg，順式阿曲庫銨0.2 mg/kg靜脈誘導后氣管插管，行機械通氣，呼吸參數設置：VT8～10 mL/kg，RR 10～14次/分，I∶E 1∶2，維持PETCO2在30～40 mmHg。TCI持續泵注丙泊酚3～6 mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·min-1、順式阿曲庫銨1.0～2.0 μg·kg-1·min-1維持麻醉和肌松，保持BIS值在40～60。所有手術均由同一組手術醫師完成。術后統一配方的靜脈自控鎮痛，達到拔管指征后，拔除氣管導管，觀察無特殊將患者送回病房。

1.4 觀察指標 ①記錄3組患者性別、年齡、BMI、ASA分級等情況。②記錄3組患者圍術期液體輸注總量、膠體液量、晶體液量、尿量和失血量。③記錄3組患者麻醉誘導前(T1)、手術開始1 h(T2)、術畢即刻(T3)、離開PACU(T4)的MAP和Lac。④由同一位受過培訓的麻醉醫師于術前1 d(T0)，術后1(T5)、3(T6)、7 d(T7)至病房采用MMSE量表對患者認知功能評分，抽取靜脈血5 mL，室溫下靜置1 h后以3000 r/min離心10 min，提取1.5 mL上層血清，置于-80℃冰箱中冷藏保存待測。⑤采用ELISA法測定3組患者T0、T5、T6、T7時血清中炎癥因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)及腦損傷相關蛋白(S-100β蛋白、tau蛋白)的濃度。

2 結果

2.1 基本情況 3組患者性別、年齡、BMI、ASA分級比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 3組患者基本情況比較

2.2 補液情況和血管活性藥物的使用 3組患者失血量比較差異無統計學意義(P>0.05)；與R組比較，L組與G組患者補液總量、膠體液量、晶體液量、尿量明顯增多(P<0.05)；與L組比較，G組患者補液總量、膠體液量、晶體液量、尿量明顯減少(P<0.05)；與R、L組比較，G組血管活性藥物使用率明顯下降(P<0.05)，見表2。

表2 補液情況和血管活性藥物使用情況

2.3 MAP和Lac變化 與T1比較，3組患者在T2、T3，MAP明顯降低，Lac明顯升高(P<0.05)；T4時MAP比較差異無統計學意義(P>0.05)，Lac明顯升高(P<0.05)。與T2比較，T3時3組患者MAP比較差異無統計學意義(P>0.05)，Lac明顯升高(P<0.05)；T4時MAP、Lac均明顯升高(P<0.05)。與T3比較，T4時3組患者的MAP、Lac均升高(P<0.05)。T1時，3組患者間MAP、Lac比較差異無統計學意義；T2、T3時G組MAP明顯高于R與L組，Lac明顯低于R、L組(P<0.05)，T4時G組Lac明顯低于R、L組。見表3。

表3 3組患者MAP和Lac變化

2.4 炎癥因子水平和腦損傷相關蛋白濃度變化 與T0比較，3組患者T5、T6、T7時血清中TNF-α、IL-1β、IL-6和S-100β、tau蛋白濃度顯著升高(P<0.05)；與T5比較，T6、T7時3組患者血清中TNF-α、IL-1β、IL-6和S-100β、tau蛋白濃度明顯降低(P<0.05)。與T6比較，T7時3組患者血清中TNF-α、IL-1β、IL-6和S-100β、tau蛋白濃度明顯降低(P<0.05)。T0時，3組患者靜脈血清中炎癥因子和腦損傷相關蛋白濃度比較差異均無統計學意義(P>0.05)。T5、T6、T7時，與R組和L組比較，G組患者血清中TNF-α、IL-1β、IL-6和S-100β、tau蛋白濃度顯著降低(P<0.05)。見表4、5。

表4 3組患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6濃度變化

2.5 MMSE得分和PND發生率 與T0比較，3組患者在T5、T6、T7時MMSE評分均有不同程度的降低(P<0.05)。與T5比較，T6、T7時3組患者MMSE評分明顯升高(P<0.05)。與T6比較，T7時3組患者MMSE評分均明顯升高(P<0.05)。T0時，3組患者間MMSE評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。T5、T6、T7時，與R和L組比較，G組患者MMSE評分明顯升高，PND發生率明顯降低(P<0.05)。見表6。

表5 3組患者血清S-100β、tau蛋白濃度變化L-1)

表6 3組患者MMSE評分和PND發生率

3 討論

隨著加速康復外科的快速發展，作為其核心環節的液體治療日益受到醫護的重視，但至今為止理想的補液方案還存在爭議，補液過少易導致循環血容量和組織灌流不足；補液過多，一方面可能會導致組織水腫，另一方面則會加重老年患者心臟負擔[4]。圍術期恰當的液體輸注可很好地保證患者循環狀態穩定，改善組織氧供需平衡，減少炎癥因子表達，降低術后認知功能紊亂的發生率[5]。因此，合理的補液策略對改善老年患者THA術后轉歸尤為重要。

基于SVV和CI的GDFT，通過動態監測患者對容量需求的變化，實時調控液體輸入和血管活性藥的應用，為患者提供更加個體化的液體管理[6]。GDFT可以優化輸液量，維持老年患者術中血流動力學穩定，保證全身氧供，改善微循環，維持有效的組織灌注和細胞氧供需平衡[7]。本研究通過觀察患者MAP與Lac值的變化，評估3組患者機體循環與組織灌注情況。結果顯示，GDFT相較于其余兩種補液療法MAP的維持更優，且乳酸累積和血管活性藥物使用率均下降。可能是由于GDFT較精準的液體輸入，使用較少的液體和血管活性藥物即能維持循環穩定；另一方面血管活性藥物的減少使用也避免了微循環灌流不足導致的代謝產物堆積。

外周炎性因子和腦損傷相關蛋白水平與PND的發生存在密切聯系。外周炎癥引起的中樞神經炎性反應機制是PND的重要理論之一，手術創傷作為一種強烈的應激，可導致外周血大量炎性介質釋放，進而引起外周巨噬細胞促炎因子(IL-1β、TNF-α、IL-6)的過度表達[8]；過表達的促炎因子進入中樞神經系統后活化小膠質細胞和星形膠質細胞等腦內固有免疫細胞，引起免疫反應，破壞神經活動功能，最終損傷認知功能[9-10]。研究發現，IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子的過度表達均可導致認知功能的下降[11]。腦損傷相關蛋白(S-100β蛋白、tau蛋白)對于PND的診斷具有重要意義。S-100β蛋白屬于鈣結合蛋白，分子量為9～13kDa[12]，是中樞神經系統損傷的重要指標，且與認知功能損傷程度存在相關性[13]。當機體受到手術創傷，血腦屏障遭到破壞，中樞神經系統中的炎癥因子促使S-100β蛋白大量釋放，引起中樞神經系統環氧合酶2的過度表達，誘導中樞炎癥反應，損傷神經活動和認知功能[14-16]。tau蛋白過度磷酸化，可引起神經元細胞的非正常凋亡[17]，從而抑制相關神經遞質的釋放、傳導，導致學習和記憶能力下降[18]。研究表明，術后認知功能紊亂患者血液中的tau蛋白水平升高[19]。本研究顯示，與術前1 d比較，術后3組患者血清中的促炎因子(IL-1β、TNF-α、IL-6)腦損傷蛋白(S-100β、tau蛋白)均有不同程度的升高，但GDFT對炎癥因子和腦損傷蛋白水平的改善作用優于其余兩組，且術后MMSE評分高于其余兩組，PND發生率低。這可能是因為GDFT改善機體尤其是腦血流的灌注，維持腦組織氧供需平衡，同時下調促炎因子和腦損傷蛋白表達水平從而減輕炎性反應和神經損傷，最終降低PND的發生[20]。

4 結論

與限制性和開放性液體治療比較，目標導向液體治療有利于維持老年全髖關節置換手術患者麻醉手術期間循環穩定，保證良好的組織器官灌注，減輕術后免疫炎性反應、降低術后早期認知功能紊亂的發生率，有利于改善患者預后。