含動(dòng)態(tài)血糖分析的2型糖尿病慢性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型及效能評(píng)價(jià)

楊潔，丁文萃，王海英，史亞男

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)作為慢性進(jìn)展性疾病，其相關(guān)慢性并發(fā)癥是導(dǎo)致患者殘疾和死亡的最重要原因，故對(duì)于該類患者不僅僅是簡(jiǎn)單控制血糖，更重要是防治糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[1- 2]。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)和糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)這2項(xiàng)前瞻性臨床研究最早支持對(duì)糖尿病患者進(jìn)行強(qiáng)化降糖治療，嚴(yán)格控制血糖水平可降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。糖化血紅蛋白(HbA1c)是當(dāng)前監(jiān)測(cè)血糖水平的常用指標(biāo)，UKPDS發(fā)現(xiàn)，HbA1c每降低1%，糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可降低21%，DCCT更是將HbA1c作為糖尿病患者血糖長(zhǎng)期控制情況的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。但實(shí)踐應(yīng)用發(fā)現(xiàn)[5]，即使HbA1c水平相同慢性并發(fā)癥發(fā)生也有差異，HbA1c水平并不高者但并發(fā)癥出現(xiàn)較早，HbA1c水平相近者，血糖波動(dòng)較大者發(fā)生慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更大。由此推論，單純HbA1c不能很好地反映血糖波動(dòng)幅度和頻率的情況，故血糖波動(dòng)性引起越來(lái)越多的關(guān)注。既往研究已證實(shí)[6]，連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)水平可預(yù)測(cè)T1DM并發(fā)癥，利于T1DM的管理，但關(guān)于動(dòng)態(tài)血糖波動(dòng)與T2DM慢性并發(fā)癥的相關(guān)性研究較少。因此，本研究基于動(dòng)態(tài)血糖分析，并構(gòu)建糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，旨在為進(jìn)一步減少T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生提供依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2019年1月于滄州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌糖尿病一科收治的265例T2DM患者為研究對(duì)象，均根據(jù)患者情況進(jìn)行降糖治療，同時(shí)隨訪觀察2年，按照是否出現(xiàn)慢性并發(fā)癥分為并發(fā)癥組和無(wú)并發(fā)癥組。并發(fā)癥組患者病程、吸煙史、腰臀圍比高于無(wú)并發(fā)癥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、臨床表現(xiàn)、體質(zhì)量減輕、入組時(shí)降糖藥物、觀察期間調(diào)整治療方案等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(K2015-036)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 無(wú)并發(fā)癥組及并發(fā)癥組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，出現(xiàn)典型糖尿病癥狀且空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h血糖或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；②糖尿病病程>3個(gè)月且為新診斷T2DM；③近期1個(gè)月內(nèi)未發(fā)生心肌梗死；④均未出現(xiàn)慢性并發(fā)癥。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：①嚴(yán)重感染、腫瘤、糖尿病急性并發(fā)癥；②1型糖尿病；③繼發(fā)性糖尿病；④糖耐量受損；⑤合并由其他神經(jīng)疾病所致的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 動(dòng)態(tài)血糖指標(biāo)檢測(cè)：校正血糖監(jiān)測(cè)儀(美國(guó) MininMed)參數(shù)，將監(jiān)測(cè)系統(tǒng)感應(yīng)探頭放置于受檢者腹部皮下，連續(xù)監(jiān)測(cè)72 h動(dòng)態(tài)血糖，每周1次；系統(tǒng)設(shè)置5 min記錄1次組織間液葡萄糖濃度，采用DEXCOM STUDIO軟件，用數(shù)據(jù)線連接Reciever和PC將監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)導(dǎo)入軟件內(nèi)，記錄最大血糖波動(dòng)幅度(LAGE)、日內(nèi)血糖平均波動(dòng)幅度(MAGE)、血糖標(biāo)準(zhǔn)差(BG-SD)、日間血糖平均絕對(duì)差(MODD)、空腹血糖變異系數(shù)(FPG-CV)、平均餐后血糖波動(dòng)幅度(MPPGE)、HbA1c標(biāo)準(zhǔn)差(HbA1c-SD)、HbA1c變異系數(shù)(HbA1c-CV)、血糖波動(dòng)系數(shù)(BGFC)、低血糖指數(shù)(LBGI)、平均日風(fēng)險(xiǎn)范圍(ADRR)等。

1.3.2 生化項(xiàng)目檢查：患者入組后于次日清晨抽取空腹肘靜脈血5 ml，采用邁瑞2800全自動(dòng)生化儀測(cè)量總膽固醇(TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 及C反應(yīng)蛋白(CRP)等。

1.3.3 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度檢查：采用惠普5500彩色血管超聲儀測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)。

1.3.4 并發(fā)癥評(píng)估：出院后隨訪觀察2年，每月于門(mén)診定期復(fù)查，必要時(shí)通過(guò)微信或電話隨訪，評(píng)估主要慢性并發(fā)癥發(fā)生情況 ：(1)糖尿病腎病，連續(xù)3個(gè)月內(nèi)尿液檢查腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)低于60 ml·min-1·1.73 m-2或尿白蛋白/肌酐比值(ACR)高于30 mg/g[9]，排除其他可能的腎臟疾病；(2)糖尿病視網(wǎng)膜病變，根據(jù)患者眼底照相分為單純期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)和增生期(Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ期)6個(gè)階段；(3)神經(jīng)病變，采用神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè)，其中存在明顯周圍神經(jīng)病變的臨床和/或電生理的證據(jù)；(4)糖尿病足，參照糖尿病足診治指南[10]進(jìn)行診斷。出現(xiàn)以上任一慢性并發(fā)癥即可判斷為糖尿病合并慢性并發(fā)癥，同時(shí)以開(kāi)始出現(xiàn)一種慢性并發(fā)癥為隨訪終點(diǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 截止末次隨訪時(shí)間2020年12月1日，排除失訪4例，最終納入261例，其中出現(xiàn)糖尿病慢性并發(fā)癥125例(47.89%)，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變89例，糖尿病腎病22例，神經(jīng)病變19例，糖尿病足10例；未出現(xiàn)糖尿病慢性并發(fā)癥136例(52.11%)。

2.2 2組動(dòng)態(tài)血糖指標(biāo)比較 并發(fā)癥組LAGE、MAGE、BG-SD、MODD、FPG-CV、MPPGE、HbA1c-SD、HbA1c- CV、BGFC、LBGI及ADRR均高于無(wú)并發(fā)癥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 2組T2DM患者動(dòng)態(tài)血糖指標(biāo)比較

2.3 2組實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)資料比較 并發(fā)癥組LDL-C、IMT高于無(wú)并發(fā)癥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組HDL-C、TC、TG、CRP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組T2DM患者實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)資料比較

2.4 T2DM并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)多因素Logistic回歸分析 將上述差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入單因素和多因素回歸中，最終 Logistic逐步回歸分析顯示，MAGE、MODD、FPG-CV、MPPGE、 HbA1c-SD、HbA1c-CV、BGFC、LBGI、ADRR、LDL-C、IMT升高為糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)多因素Logistic回歸分析

2.5 糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型構(gòu)建 將糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立相關(guān)因素納入列線圖，預(yù)測(cè)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的C-index為0.994，校正曲線顯示,本模型預(yù)測(cè)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)性良好，見(jiàn)圖1、2。

圖1 糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的預(yù)測(cè)列線圖

圖2 列線圖模型校正曲線

3 討 論

T2DM并發(fā)癥多為隱匿發(fā)展，確診時(shí)相應(yīng)的組織器官已發(fā)生不可逆損傷，增加機(jī)體致殘和死亡風(fēng)險(xiǎn)，目前對(duì)于T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制尚不清楚。現(xiàn)代研究認(rèn)為[11]，血糖升高可出現(xiàn)高灌注，導(dǎo)致腎小球上皮細(xì)胞高過(guò)濾狀態(tài)，增加毛細(xì)血管壁壓力，引發(fā)腎小球硬化；且血糖波動(dòng)可對(duì)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮造成損傷，影響視網(wǎng)膜血液供應(yīng)，致視網(wǎng)膜病變發(fā)生；T2DM患者多存在脂代謝和蛋白質(zhì)紊亂，影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加血液黏稠度，直接或間接參與動(dòng)脈粥樣硬化，最終導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生。Uddin等[12]對(duì)891例糖尿病患者觀察顯示，血糖波動(dòng)導(dǎo)致68.6%患者出現(xiàn)微血管和大血管疾病。張雅雯等[13]對(duì)2009—2014年天津市新診斷114 847例T2DM患者分析顯示，慢性并發(fā)癥(腎病)發(fā)病密度316.6/1 000人年；韓曉靜等[14]對(duì)26 090例糖尿病患者進(jìn)行調(diào)查，72.63%(18 950/26 090)合并慢性并發(fā)癥。本研究對(duì)265例T2DM患者隨訪觀察2年顯示，47.89%患者出現(xiàn)慢性并發(fā)癥，其中糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率最高，符合流行病學(xué)規(guī)律，但低于上述研究，這可能與本研究入選的T2DM患者病程在5年以內(nèi)，吸煙史占比僅為49.30%，且入組后予以健康教育，嚴(yán)格要求患者戒煙、參與健康鍛煉有關(guān)。但這仍然反映了當(dāng)前T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生情況和診療現(xiàn)狀的嚴(yán)峻性，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血糖也因此成為關(guān)注重點(diǎn)。

在糖尿病血糖管理中，血糖變異性被賦予了與HbA1c、FPG同等重要的關(guān)注，多個(gè)研究已經(jīng)證實(shí)短期血糖變異性大將增加造成心血管事件發(fā)生及靶器官損害風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。MAGE、BGFC是動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)中逐漸受到關(guān)注的指標(biāo)。一項(xiàng)觀察性研究對(duì)3 232例無(wú)心血管T2DM患者采用Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分分組后，觀察患者血糖波動(dòng)與10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示，F(xiàn)ramingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與MAGE呈正相關(guān)，高水平MAGE是10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[17]；另一項(xiàng)對(duì)合并心血管事件的T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)[18]，日內(nèi)血糖變異與心血管死亡事件關(guān)系密切，且高水平MAGE、MODD、BGFC、ADRR為T(mén)2DM患者冠心病嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；一項(xiàng)利用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)的研究也證實(shí)了T2DM平均血糖波動(dòng)幅度是引起體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化增加的主要因素，相較于持續(xù)高血糖，血糖波動(dòng)對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化的作用更為顯著[19-20]。本研究也證實(shí)，MAGE、BGFC升高為T(mén)2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。血糖波動(dòng)性對(duì)T2DM并發(fā)癥形成主要是短暫的葡萄糖高峰和反復(fù)的血糖波動(dòng)，損害機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)和動(dòng)脈壁，引發(fā)內(nèi)皮功能紊亂，且血糖波動(dòng)通過(guò)不同代謝途徑產(chǎn)生活性氧，激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活細(xì)胞內(nèi)聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶通路，通過(guò)糖基化終產(chǎn)物通路、己糖胺通路等促進(jìn)體內(nèi)脂氧化終末產(chǎn)物、氧自由基等有毒物質(zhì)大量生成和蓄積，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常和細(xì)胞凋亡等，致使并發(fā)癥發(fā)生。而本研究中并發(fā)癥組BG-SD、LAGE水平較無(wú)并發(fā)癥組高，但未進(jìn)入多因素Logistic回歸分析中，可能與本研究樣本量較少有關(guān)。因此，BG-SD、LAGE水平是否可影響T2DM并發(fā)癥發(fā)生仍需進(jìn)一步探究。

HbA1c是紅細(xì)胞中的血紅蛋白與血清中的糖類相結(jié)合的產(chǎn)物，可反映紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白的糖化過(guò)程，HbA1c變異系數(shù)逐漸受到關(guān)注。Chiu等[21]的研究中將HbA1c-CV中位數(shù)分為高水平組和低水平組，結(jié)果顯示，低水平組微血管事件、大血管事件發(fā)生率顯著低于高水平組；一項(xiàng)對(duì)香港威爾士醫(yī)院3 424例糖尿病患者為期10年的觀察性隊(duì)列研究顯示[22]，高HbA1c變異性與全因和心血管病死率風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并認(rèn)為HbA1c變異性的預(yù)測(cè)值部分由間歇性低血糖的影響所致。Orsi等[23]認(rèn)為糖化血紅蛋白的變異性是預(yù)測(cè)糖尿病全因死亡率獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究證實(shí)了HbA1c變異與T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生有關(guān)，其可能持續(xù)性增加血糖正常期間的活性氧物質(zhì)水平，增加促炎基因表達(dá)，且HbA1c在細(xì)胞內(nèi)積累可加重內(nèi)皮功能障礙，引發(fā)器官損傷，進(jìn)而導(dǎo)致慢性并發(fā)癥發(fā)生。且HbA1c在細(xì)胞內(nèi)積累可加重內(nèi)皮功能障礙，引發(fā)器官損傷，進(jìn)而導(dǎo)致慢性并發(fā)癥發(fā)生，這一點(diǎn)在Lui等[24]研究中也得到證實(shí)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C、IMT與T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，說(shuō)明除動(dòng)態(tài)血糖外，也涉及脂代謝異常，這也反映了其發(fā)生受多種因素影響，提示關(guān)于T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生影響因素的研究仍需大量前瞻性研究做進(jìn)一步深入探討。

列線圖可讓復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)換為可視化圖形，使預(yù)測(cè)模型更具有可讀性，通過(guò)直線的長(zhǎng)度來(lái)表示不同變量對(duì)結(jié)局的影響。本研究通過(guò)構(gòu)建列線圖模型將糖尿病慢性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)因素予以整合，構(gòu)建列線圖模型顯示，HbA1c-SD、HbA1c-CV、MODD、BGFC等可預(yù)測(cè)T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，模型一致性指數(shù)C-index為0.994，進(jìn)一步說(shuō)明含動(dòng)態(tài)血糖分析指標(biāo)構(gòu)建的模型具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。盡管血糖波動(dòng)與T2DM患者慢性并發(fā)癥的明確關(guān)系仍有待更多前瞻性研究證實(shí)，但其在血糖管理中的地位仍引起廣泛重視，且當(dāng)前關(guān)于血糖波動(dòng)監(jiān)測(cè)的靶標(biāo)設(shè)定也存在爭(zhēng)論[25]，本研究因樣本量相對(duì)較少，僅針對(duì)糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病足等主要慢性并發(fā)癥進(jìn)行研究，且對(duì)血糖控制靶標(biāo)進(jìn)行設(shè)定，其可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，后期將彌補(bǔ)上述不足，進(jìn)一步探討。

綜上所述，含動(dòng)態(tài)血糖分析的HbA1c-SD、HbA1c-CV、MAGE、BGFC等指標(biāo)可預(yù)測(cè)T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，基于上述因素建立的預(yù)測(cè)慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型具有良好預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床設(shè)定目標(biāo)和選擇降糖藥物及降糖方案提供指導(dǎo)意義。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

楊潔：課題設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)和修改；丁文萃：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，論文審核；王海英、史亞男：資料搜集整理