鈉—葡萄糖共轉運蛋白1在心血管疾病中作用的研究進展

周冰青綜述 楊國康審校

據2019年全球心血管疾病負擔的研究，心血管疾病仍然是全球范圍內最主要的疾病負擔，近幾十年來，幾乎所有國家的心血管疾病負擔都在持續上升，且心血管疾病的發病和病死呈現年輕化趨勢。這項研究也統計指出，我國為世界上心血管疾病死亡人數最高的國家[1]。據2020年中國心血管健康與疾病報告的統計[2]，我國心血管疾病現患人數約3.3億，并推測未來我國心血管疾病負擔將持續加重。從以上研究報告可以看出，心血管疾病給我國造成了巨大的經濟負擔，同時嚴重威脅著人類的健康，如何防治心血管疾病仍然是全球關注的焦點。目前，心血管疾病相關的臨床治療手段所取得的療效有目共睹，但要實現完全治愈還有一定的困難。即使是近年來廣泛開展的冠狀動脈介入手術和冠狀動脈旁路移植手術，也無法實現完全再血管化，且術后遠期不良心血管事件的發生成為困擾人們的又一難題[3-4]。可見心血管疾病的治療是一個長期、持久的過程，尋找新的治療靶點具有一定的臨床意義。近來，隨著鈉—葡萄糖共轉運蛋白-1(SGLT-1)在心肌組織的發現，且陸續有研究表明，SGLT-1的表達與一些心血管疾病的發生發展有一定的聯系，提示SGLT-1有可能成為治療心血管疾病新的作用靶點。故本文將重點圍繞SGLT-1在心血管疾病中的影響作一綜述，以期探討SGLT-1能否成為治療心血管疾病的新靶點，為未來的相關研究提供參考。

1 SGLT-1概述

在哺乳動物體內主要存在著2種葡萄糖轉運蛋白，一種是介導易化擴散的葡萄糖轉運蛋白(GLUTs)，一種是鈉依賴的葡萄糖轉運蛋白(SGLTs)[5]；現已發現的鈉—葡萄糖轉運蛋白有12個成員，SGLT-1是該家族中最早被發現的一員[6]。其主要作用是依賴鈉離子濃度梯度回收葡萄糖，避免葡萄糖的流失，以保證組織的能量需求。過去，人們普遍認為心臟上的葡萄糖轉運主要依賴于GLUTs，其中以GLUT1和GLUT4為主[7]。有研究者發現，雖然糖尿病患者心臟中的GLUT1和GLUT4表達降低，但心臟的葡萄糖轉運效率并未降低[8]，說明心臟中可能還存在其他的葡萄糖轉運蛋白。2003年Zhou等[9]采用實時熒光定量PCR和RNA原位雜交技術在人心肌細胞中首次檢測到了SGLT-1的表達，且其在心肌組織中的表達水平較在腎臟組織中要高10倍。打破了以往認為葡萄糖在心臟的轉運主要受GLUTs控制的傳統觀點，提示SGLT-1可能是心肌組織中的另一葡萄糖轉運蛋白。之后的研究再次證實SGLT-1在人心肌組織中表達，且被鑒定為心臟中主要的葡萄糖轉運蛋白，參與葡萄糖轉運，維持心臟能量穩定，同時還發現SGLT-1在糖尿病心肌病和心肌缺血狀態下，其表達水平會比正常狀態下升高2～3倍[8]。可見，SGLT-1是一種在疾病狀態下會被干擾的新型心臟葡萄糖轉運蛋白。

2 SGLT-1與病理性心肌肥厚

心肌肥厚是心臟最初對生理性和病理性刺激的一種適應性反應，根據不同性質刺激、潛在分子機制、心臟表型及其預后將其分為生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚，前者能在較長時間內維持正常心臟功能，后者則會在持續進展中出現不可逆的心臟結構和功能改變，已成為患者發病和死亡的獨立危險因素[10]。因此，開發新的治療策略來預防和逆轉病理性心肌肥厚具有重要意義。近來已有多項研究關注到了SGLT-1在心肌組織出現病理性肥厚狀態下的變化和影響。Di Franco等[11]在肥厚性心肌病患者的心肌組織中檢測到SGLT-1表達升高，但該研究尚未證實SGLT-1的上調與肥厚性心肌病的因果關系。Matsushita等[12]發現，當心臟處于慢性壓力超負荷狀態時，可以誘導SGLT-1表達增加，導致心肌肥厚進一步加重，而抑制SGLT-1的表達可改善慢性壓力負荷誘導的病理性心肌肥厚和間質纖維化。這與Hirose等[13]的研究結果一致，說明抑制SGLT-1表達可能對心肌肥厚起到了積極作用。另外，有學者發現SGLT-1會在PRKAG2心臟綜合征小鼠心肌組織中表達上調，通過在PRKAG2心臟綜合征小鼠的心肌細胞中過表達SGLT-1可加重小鼠病理性心肌肥厚和心肌收縮功能障礙，而抑制SGLT-1的表達則可以逆轉這一疾病狀態[14-15]。說明SGLT-1有可能成為PRKAG2心肌病的潛在治療靶點。以上研究結果表明，病理性心肌肥厚的發生與心肌組織中SGLT-1的表達水平密切相關，且心臟過表達的SGLT-1會促進心肌肥厚的發生，降低/抑制SGLT-1的表達可使這種情況得以改善，SGLT-1可能成為病理性心肌肥厚相關心血管疾病新的潛在治療靶點。

3 SGLT-1與缺血性心臟病

據相關研究報道[16]，1990—2019年，全球204個國家和地區缺血性心臟病的疾病負擔較重，2019年全球缺血性心臟病總患病數達1.972億人，死亡數達910萬人，其中，我國因缺血性心臟病死亡的人數約187萬人，是全球因缺血性心臟病死亡人數最多的國家。可見，缺血性心臟病仍是一項重大的公共衛生挑戰，如何防治這類疾病仍是心血管領域需要重點關注的問題。近年來，已有多項研究將SGLT-1在心臟中的表達與心肌缺血的發生聯系起來，發現SGLT-1有可能成為治療心肌缺血的新型靶點。Banerjee等[8]在人和小鼠處于缺血狀態的心肌中檢測到SGLT-1的表達變化，發現SGLT-1在心肌缺血時增加了2～3倍。Di Franco等[11]也得出了同樣的結論。二者的研究都表明了SGLT-1在心肌缺血時表達上調，但尚未確定SGLT-1的表達變化對心肌缺血的影響。之后有研究表明[17]，通過提前1周給予高度選擇性SGLT-1抑制劑(KGA-2727)可改善心肌梗死小鼠的心功能障礙和心室重塑。同樣也有學者證明了通過降低SGLT-1的表達可減少心肌缺血再灌注小鼠心肌梗死面積、改善心功能；該研究還提出SGLT-1在心肌缺血再灌注小鼠的心肌組織中表達上調可能是由于激活的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通過胞外調節蛋白激酶(ERK)介導的，上調的SGLT-1與表皮生長因子(EGFR)相互作用，進而增加蛋白激酶C(PKC)和Nox2的活性、氧化應激反應，導致心肌缺血加重[18]。然而，Connelly等[19]發現，在誘導大鼠心肌缺血再灌注損傷后立即給予SGLT-1/SGLT-2雙重抑制劑，可加重大鼠的心肌損傷和心功能障礙。一些學者認為心肌缺血急性期上調SGLT-1的表達可能對心肌細胞是有利的，因其能夠促進葡萄糖的攝取以維持心肌細胞的能量穩定，然而，當心肌細胞處于長期、慢性的缺血狀態時，抑制SGLT-1的表達可能在這種情況下發揮更為重要的作用[20]。由上可知，抑制SGLT-1可能為將來心肌缺血的治療提供新的用藥選擇，但目前的研究數據相對較少且局限于動物實驗研究，所以想要開發SGLT-1抑制劑作為心肌缺血新的治療方式，還需要進一步深入的研究。

4 SGLT-1與糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(DCM)是指糖尿病患者在排除其他心血管疾病，如冠心病、高血壓、瓣膜疾病和先天性心臟病等情況下出現的心功能障礙。目前針對糖尿病心肌病的治療主要有2種方法，一是通過控制血糖來延緩DCM的發生發展；二是使用心臟保護藥物，抑制心肌重構和改善心臟功能，延緩DCM的發展[21]。但當前尚無針對糖尿病心肌病的靶點治療。近來，有學者發現，SGLT-1不僅在糖尿病心肌病患者的心肌組織中表達增加[8]，也在高糖誘導心肌成纖維細胞中表達上調[22]。之后，為了進一步研究SGLT-1在糖尿病心肌病中的作用，Lin等[23]通過在高糖誘導的H9C2心肌細胞中分別過表達SGLT-1和下調SGLT-1的表達，發現過表達SGLT-1增加了細胞凋亡相關蛋白的表達，而下調SGLT-1的表達則可以顯著抑制H9C2心肌細胞凋亡，抑制SGLT-1可降低心肌細胞凋亡，延緩糖尿病心肌病的發生。同樣在2型糖尿病小鼠中下調SGLT-1的表達發現可以防止因血糖變化引起的心肌損傷和凋亡[24]。由于糖尿病患者體內的糖代謝異常和微血管病變引起的心肌纖維化是糖尿病心肌病發生的主要病理特征[25]，抑制心肌纖維化則能有效改善糖尿病心肌病。為此，有研究者探索了SGLT-1與心肌成纖維細胞的激活是否存在一定的關聯，研究發現，SGLT-1對高糖條件下心肌成纖維細胞的增殖和膠原合成具有調節作用，過表達的SGLT-1會促進心肌成纖維細胞的增殖和膠原合成，而下調SGLT-1的表達可抑制心肌成纖維細胞的激活，從而顯著改善糖尿病心肌纖維化。并且該研究表明，過表達的SGLT-1是通過活化絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和胞外調節蛋白激酶(ERK1/2)信號傳導通路激活心肌成纖維細胞，從而促進心肌纖維化的發展[26]。由于抑制SGLT-1本身具有降血糖作用，以上研究結果又表明抑制SGLT-1表達可以實現對糖尿病患者心臟的保護作用，故抑制SGLT-1可為糖尿病心肌病的治療提供一種新的治療策略。

5 SGLT-1與心律失常

在心臟中，細胞內Na+濃度是參與調節心肌細胞內Ca2+濃度和動作電位波形成的關鍵因子。細胞內鈉離子濃度的變化直接影響心肌細胞去極化與復極化過程，干擾動作電位的形成，從而誘發心律失常[27]。有研究發現，鈉—葡萄糖共轉運蛋白在糖尿病心肌細胞內轉運能力增強，進而使得Na+內流進入細胞內，導致心肌細胞內Na+過載，從而增加了心律失常等心血管疾病的發生風險[28]。該研究并沒有直接表明小鼠心肌細胞內Na+濃度的升高是由于SGLT-1介導的，但目前被證明存在于心肌組織中的鈉—葡萄糖轉運蛋白只有SGLT-1和SMIT1 2種亞型[6]，且該研究在糖尿病小鼠和糖尿病患者心肌細胞內都檢測到了SGLT-1的表達上調，說明可能是由于SGLT-1升高使得鈉—葡萄糖轉運增加，細胞內Na+濃度升高，促進了糖尿病小鼠心律失常的發生，但還需要進一步的研究證實。另外，Bode等[29]證明了索格列凈(SGLT1/SGLT2雙抑制劑)可改善射血分數保留型心力衰竭的心室重構，并通過改善心肌細胞Ca2+負荷降低心律失常的發生風險。綜上所述，上調SGLT-1可以增加心肌細胞內Na+的攝取，而細胞內Na+濃度又參與心肌細胞動作電位的形成和調節細胞內Ca2+的濃度，可能影響心律失常的發生發展。但目前關于SGLT-1與心律失常直接相關的文章報道較少，無法確定SGLT-1對心律失常的影響是否需要干預，因此，還需要更多的研究去證實。

6 SGLT-1與心力衰竭

心力衰竭是各類心血管疾病的終末階段，其發病率和病死率一直居高不下。據統計[30]，全世界共有2 600萬心力衰竭患者，帶來了巨大的經濟負擔。自從發現SGLT-1在人心肌組織中高表達，其在心力衰竭中的作用受到越來越多的關注，以期為心力衰竭的治療尋找新靶點。有研究發現[31]，無論是在壓力負荷還是容量負荷誘導的慢性心力衰竭中，SGLT-1的表達均呈現升高的趨勢，且SGLT-1在心力衰竭時表達升高與是否合并糖尿病無關，這與其他研究結果一致[8，11]。另外，有研究者專門探討了在終末期心力衰竭患者心肌中SGLT-1的表達特性，結果顯示，SGLT-1在終末期心力衰竭患者的心肌細胞中表達上調，且發現SGLT-1的表達水平與左心室收縮和舒張功能障礙程度顯著相關，即心室SGLT-1的表達與心室舒張末期內徑呈正相關，與心室射血分數呈負相關[32]。以上說明SGLT-1表達上調將會促進心力衰竭的發生發展。有研究已經證實，敲除或下調SGLT-1的表達可以改善因壓力負荷和高糖誘導的心室重塑和心肌纖維化，從而延緩心力衰竭的發生[12,24,26]。同樣，另一研究發現具有SGLT-1基因缺陷的個體因減少了腸道葡萄糖的攝取，有可能對心臟有長期的保護作用，并表明抑制SGLT-1的表達可能會降低心力衰竭的發生風險[33]。以上研究數據表明，抑制SGLT-1蛋白的表達可改善心室重塑，延緩心力衰竭。抑制SGLT-1將來可能會成為心力衰竭治療的一個新切入點。

7 小結與展望

近年來，SGLT-1在心血管疾病發展過程中的作用日益受到關注。大量文獻表明，SGLT-1在心肌肥厚、心肌缺血、糖尿病心肌病和心力衰竭疾病狀態下表達升高；上調SGLT-1可增加心律失常的發生風險；降低或抑制SGLT-1表達則會延緩這類疾病的發生發展。這些結果表明抑制SGLT-1可能成為治療心血管疾病的新靶點。但目前關于引起SGLT-1上調的機制及抑制SGLT-1對心臟的保護作用機制還不清楚，尚處于研究階段。另外，關于抑制SGLT-1的長期安全性還需要進一步明確。目前臨床上還沒有上市的選擇性SGLT-1抑制劑，如果將來要開發SGLT-1抑制劑作為心血管疾病的一種治療方式，可能還需要對其長期治療效果及可能的不良反應進行詳細的研究。相信未來SGLT-1抑制劑將為心血管疾病的治療提供一個新的選擇。