少腹逐瘀顆粒聯(lián)合米非司酮對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者炎性因子及血流動(dòng)力學(xué)的影響

脫淑梅，李娟，金轉(zhuǎn)蘭，張小花

(1.甘肅省婦幼保健院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMs)是女性常見(jiàn)的慢性良性疾病，影響著約10%的育齡期女性健康。目前該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療方面也未找到理想的根治方案[1-2]。研究表明慢性免疫炎性反應(yīng)是EMs重要發(fā)病機(jī)制，諸多免疫細(xì)胞、炎性因子、細(xì)胞因子等參與了該病的發(fā)病[3]。EMs屬于中醫(yī)“經(jīng)行腹痛”“癥瘕”“不孕”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為命門元陽(yáng)不足、寒邪凝滯胞脈是EMs重要發(fā)病機(jī)制，陽(yáng)虛為本、瘀滯為標(biāo)，陽(yáng)虛則鼓動(dòng)無(wú)力、瘀滯則血行不暢，血流動(dòng)力學(xué)常受其影響。因此，炎性因子及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)逐漸用于評(píng)價(jià)EMs嚴(yán)重程度及療效。本研究評(píng)價(jià)了少腹逐瘀顆粒聯(lián)合米非司酮對(duì)EMs患者血清炎性因子及血流動(dòng)力學(xué)的影響，旨在為EMs的治療提供新的思路與方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月—2020年12月就診于甘肅省婦幼保健院的EMs患者96例，隨機(jī)分為兩組，每組48例。對(duì)照組年齡為(35.04±6.86)歲，觀察組年齡為(36.60±6.61)歲，兩組患者在年齡及病程方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考華克勤、豐有吉主編的《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》[4]子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定：①臨床癥狀：漸進(jìn)性增加的痛經(jīng)、腰骶困痛及慢性盆腔痛；②臨床診斷：進(jìn)行盆腔三合診于宮骶韌帶或道格拉斯陷凹觸及無(wú)痛性結(jié)節(jié)或小包塊；③超聲或MRI發(fā)現(xiàn)附件區(qū)異位內(nèi)膜囊腫；④腹腔鏡手術(shù)或組織病理檢查證明卵巢囊腫。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，愿意并能夠參與本次調(diào)查，簽署知情同意書；②入選前3個(gè)月未使用相關(guān)藥物治療者；③治療前肝、腎功能正常，無(wú)重大疾病者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①腺肌癥患者；②治療期間懷孕或有生育要求者；③對(duì)米非司酮過(guò)敏者或治療期間出現(xiàn)過(guò)敏癥狀者。

1.5 治療方案

1.5.1 對(duì)照組

口服米非司酮片(上海新華聯(lián)制藥有限公司，25 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950202)，每日1次，每次25 mg，經(jīng)期停藥。共服用3個(gè)月經(jīng)周期。

1.5.2 觀察組

觀察組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)之上，加用少腹逐瘀顆粒(吉林敖東延邊藥業(yè)股份有限公司，5 g，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000041)，每日3次，每次5 g，月經(jīng)來(lái)潮第1天起連服21 d。共服用3個(gè)月經(jīng)周期。

1.6 檢測(cè)指標(biāo)

1.6.1 炎性因子

于甘肅省婦幼保健院進(jìn)行檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法于治療前后抽取患者月經(jīng)后3～5 d晨起空腹靜脈血5 mL，檢測(cè)IL-6、IL-8、TNF-α水平。

1.6.2 血流動(dòng)力學(xué)

采用SIEMENS ACUSONS3000型彩色多普勒對(duì)患者經(jīng)期前3 d檢測(cè)兩側(cè)子宮動(dòng)脈血流的收縮期最大血流速度、PI、RI。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 研究結(jié)果

2.1 對(duì)炎性因子的影響

治療后兩組炎性指標(biāo)均有所降低，觀察組更為明顯(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組EMs患者血清炎性因子比較例數(shù)=48，ng/L)

2.2 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響

2.2.1 對(duì)收縮期最大血流速度的影響

治療后兩組收縮期最大血流速度均有所增加，且觀察組更為明顯(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組EMs患者左右子宮動(dòng)脈最大血流速度比較例數(shù)=48，cm·s-1)

2.2.2 對(duì)RI的影響

治療后兩組RI均較治療前降低，且觀察組降低明顯(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組EMs患者左右子宮動(dòng)脈RI比較例數(shù)=48)

2.2.3 對(duì)PI的影響

治療后兩組左右子宮動(dòng)脈PI均較治療前降低，且觀察組降低明顯(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組EMs患者左右子宮動(dòng)脈PI比較例數(shù)=48)

3 討論

EMs雖為常見(jiàn)的婦科良性疾病，但其存在痛經(jīng)痛勢(shì)劇烈難解、病程纏綿難愈的特點(diǎn)，同時(shí)EMs異位內(nèi)膜細(xì)胞異常增殖、遷移侵襲、深部浸潤(rùn)等特征與惡性腫瘤相類似[5]，存在一定的惡變風(fēng)險(xiǎn)，故尋求該病理想的治療方案具有重要意義。

米非司酮作為合成的甾體類強(qiáng)效孕激素拮抗劑，對(duì)孕酮受體的親和力是天然孕激素的2～10倍[6]，早期被廣泛運(yùn)用于藥物流產(chǎn)。近年來(lái)諸多研究表明該藥還具有抗雌、孕激素及弱抗雄激素作用，強(qiáng)效抗孕激素作用影響了性腺軸的功能,抑制了卵巢的排卵，同時(shí)非競(jìng)爭(zhēng)的抗雌激素能抑制異位內(nèi)膜的增殖和浸潤(rùn)[7]，因而米非司酮逐漸成為EMs口服用藥的新選擇。炎性反應(yīng)是EMs重要的病理特點(diǎn)，異位內(nèi)膜組織的黏附、浸潤(rùn)、種植、血管內(nèi)皮生成均有炎性因子的參與[8]。IL-6及IL-8在EMs患者血清中呈異常表達(dá)，IL-6可以增加異位病灶局部的免疫細(xì)胞及炎性因子的表達(dá)，同時(shí)其促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖、瘢痕形成、盆腔粘連等[9]，增加EMs病情；IL-8具有較強(qiáng)的促血管生成作用，既促進(jìn)局部炎性反應(yīng)又刺激著大量小血管的生成，同時(shí)可以通過(guò)對(duì)金屬蛋白酶9的上調(diào)促進(jìn)異位組織的黏附作用[10]。TNF-α具有多重生物活性，可以促進(jìn)血管生成、參與免疫保護(hù)和免疫病理?yè)p傷；當(dāng)異位內(nèi)膜組織發(fā)生大量增殖時(shí)刺激機(jī)體的免疫應(yīng)答，淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞被大量激活，導(dǎo)致TNF-α維持異常水平[11]；亦有研究表明TNF-α還可能誘導(dǎo)IL-6及IL-8表達(dá)，加重局部炎性反應(yīng)[12]。因此，TNF-α成為評(píng)價(jià)EMs局部炎癥的參考指標(biāo)之一。研究表明米非司酮可以通過(guò)降低IL-6、IL-8及TNF-α起到抑制EMs的炎性反應(yīng)，達(dá)到緩解病情的作用[13]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為EMs的發(fā)病存在本虛標(biāo)實(shí)的特點(diǎn)，即腎陽(yáng)虛衰為本、瘀滯胞宮為標(biāo)，治療方面當(dāng)標(biāo)本兼顧。少腹逐瘀湯是清代名家王清任創(chuàng)制用以調(diào)經(jīng)種子的代表方劑，立足于陽(yáng)虛之本以小茴香、肉桂、干姜祛下元之寒、助命門之火，使氣血之行發(fā)而有根、行而有助。同時(shí)著眼于瘀滯作痛的標(biāo)證，以靈脂、蒲黃、元胡、當(dāng)歸、川芎、赤芍、沒(méi)藥諸藥行血中瘀滯、理脈中氣阻，瘀滯得除則氣順血暢，胞絡(luò)通暢而無(wú)疼痛之弊，氣血調(diào)適而無(wú)嗣孕之憂。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)少腹逐瘀湯可以通過(guò)影響GnRH secretion等激素相關(guān)通路及TNF等炎性通路緩解EMs的病情[14]。褚冬梅等[15]亦證明少腹逐瘀湯在降低免疫球蛋白、改善免疫功能，降低血清炎性因子方面有較好的作用。實(shí)驗(yàn)研究亦證明少腹逐瘀湯可以影響MAPK/ERK信號(hào)通路抑制模型小鼠血管內(nèi)皮的增長(zhǎng)和炎癥因子的表達(dá)[16]，從而達(dá)到控制EMs的效果。基于中醫(yī)學(xué)對(duì)EMs病機(jī)的認(rèn)識(shí)，無(wú)論是腎陽(yáng)虛衰之本還是氣滯血瘀之標(biāo)均會(huì)造成氣血運(yùn)行不暢，故“瘀”也是EMs治療中不可回避的問(wèn)題。從西醫(yī)學(xué)出發(fā)血流動(dòng)力學(xué)或可以作為血液運(yùn)行和評(píng)價(jià)局部微循環(huán)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，一定程度上反映了EMs患者氣血運(yùn)行的狀態(tài)及 “血瘀”的嚴(yán)重程度。研究證實(shí)少腹逐瘀湯可以改善EMs患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及子宮內(nèi)膜容受性[17-18]；李鳳金等[19]發(fā)現(xiàn)少腹逐瘀湯通過(guò)調(diào)節(jié)Nrf2/ARE信號(hào)通路減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及腫脹程度，該作用一定程度上減輕了血流阻力，保證了血液的暢行；該研究還證實(shí)少腹逐瘀湯能抑制黏附因子降低血漿及全血的黏稠程度，從而達(dá)到緩解EMs盆腔瘀血狀態(tài)。

少腹逐瘀顆粒是根據(jù)少腹逐瘀湯創(chuàng)制的現(xiàn)代劑型，功效與中藥湯劑相似，并具有服法簡(jiǎn)單、攜帶方便的特點(diǎn)，研究表明其對(duì)于EMs療效肯定[20]。少腹逐瘀顆粒劑不似湯劑峻猛，有存活血之效而不致過(guò)峻，緩消癥瘕而有祛瘀生新的效果。因此，本研究采取的用藥方案是從經(jīng)期第1天開(kāi)始服用少腹逐瘀顆粒至月經(jīng)周期第21天，旨在遵循行經(jīng)期當(dāng)活血行滯、下瘀除舊，經(jīng)后期當(dāng)去濁生新、恢復(fù)氣血，經(jīng)間期當(dāng)活血通絡(luò)、破膜促排，經(jīng)前期前半段當(dāng)聚血胞宮、備種子核的原則，這些治療原則的關(guān)鍵在于血脈暢通，少腹逐瘀顆粒便可緩祛血滯、行氣通絡(luò)。現(xiàn)代研究證明少腹逐瘀顆粒亦可以通過(guò)抑制炎性因子、改善局部血流動(dòng)力學(xué)達(dá)到治療EMs的效果[21]。少腹逐瘀顆粒聯(lián)合米非司酮可以達(dá)到協(xié)同增效的效果，既立足于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)炎癥及疼痛進(jìn)行控制，又在整體觀念的指導(dǎo)下通過(guò)助虛衰之陽(yáng)、化氣血瘀滯達(dá)到標(biāo)本兼治的效果，突出了中西醫(yī)結(jié)合方案優(yōu)勢(shì)。研究證明，少腹逐瘀顆粒聯(lián)合米非司酮對(duì)EMs的血清MCP-1、VEGF、CA-125有顯著的降低作用，并可以提高最大血流速度、降低PI、RI，改善盆腔微循環(huán)[22]。劉枚[23]也發(fā)現(xiàn)少腹逐瘀湯聯(lián)合孕激素受體拮抗劑孕三烯酮能夠減輕患者臨床癥狀并能影響紅細(xì)胞聚集指數(shù)、全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度等指標(biāo)改善患者血流動(dòng)力學(xué)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)3個(gè)月經(jīng)周期的治療少腹逐瘀顆粒聯(lián)合米非司酮可以顯著降低EMs患者IL-6、IL-8及TNF-α，減輕機(jī)體免疫炎性反應(yīng)；同時(shí)還能增強(qiáng)收縮期子宮動(dòng)脈最大血流速度，降低RI、PI，改善盆腔整體的血流動(dòng)力學(xué)。

綜上所述，少腹逐瘀顆粒聯(lián)合米非司酮對(duì)EMs患者炎性因子控制及血流動(dòng)力學(xué)改善療效肯定。該方案可以下調(diào)EMs患者血清IL-6、IL-8及TNF-α的表達(dá)，抑制機(jī)體免疫炎性反應(yīng)；同時(shí)通過(guò)提高最大血流速度、降低RI、PI，改善盆腔血流動(dòng)力學(xué)，達(dá)到推行氣血，行滯消瘀的功效。