環孢素聯合醋酸潑尼松治療抗M型磷脂A受體陽性膜性腎病的效果

蘇建清

(北京航天總醫院腎內科，北京 100076)

膜性腎病(MN) 占原發性腎病綜合征的30%，其中抗M型磷脂A受體(PLA2R)陽性率可達54%～82%[1]。該病的發病與細胞免疫功能有關，可發展為終末期腎病，及時有效的治療具有重要意義。糖皮質激素聯合細胞毒性藥物環磷酰胺(CTA)為臨床常規治療方案，潑尼松具有抗炎、免疫抑制的作用，CTA可抑制淋巴細胞的功能，但CTA也可抑制骨髓細胞增殖，引起白細胞(WBC)下降等嚴重不良反應，影響治療效果[2]。環孢素(CsA)是鈣磷調節磷酸酶抑制藥，具有選擇性抑制T淋巴細胞產生細胞因子的作用，不會影響造血干細胞的增殖。CsA聯合潑尼松治療PLA2R陽性MN患者，可能會提高治療效果，減少不良反應。基于此，本研究將探討醋酸潑尼松片聯合CsA治療PLA2R陽性MN患者的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬簽訂知情同意書。選取我院2018年6月～2021年5月收治的106例PLA2R陽性MN患者作為研究對象。按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各53例。納入標準：①符合MN的診斷標準，腎病理活檢PLA2R陽性[3]；②近3個月內未接受免疫相關治療；③對本研究所用藥物不過敏。排除標準：①機體合并惡性腫瘤；②合并病毒性感染、自身免疫性疾病；③糖尿病引起的腎臟病變。其中對照組男23例，女30例，年齡48～62歲，平均(54.30±5.23)歲；病程6～15個月，平均(12.01±2.35)個月。觀察組男26例，女27例，年齡47～62歲，平均(54.51±5.42)歲；病程6～15個月，平均(12.13±2.40)個月。兩組患者的性別分布、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法：所有患者控制鹽、水的攝入。對照組：給予醋酸潑尼松片(天津力生制藥，5 mg/片，H12020123)聯合CTX(輝瑞制藥，0.2 g，H20170413)治療，最開始給予醋酸潑尼松片1 mg/(kg·d)，兩個月后視患者情況減少劑量。CTX起始劑量1 g/月，分兩次連續2 d靜脈滴注，總用藥劑量控制在8～10 g內。觀察組：給予醋酸潑尼松片(廠家、規格及用法用量同對照組)聯合CsA(同洲制藥，25 mg/粒，H20170408)治療，CsA起始劑量5 mg/(kg·d)，分兩次口服，檢測患者血清肌酐水平，如血清肌酐水平超過治療前基礎量的一半，將CsA用藥劑量降低至2 mg/(kg·d)。兩組患者均接受6個月的治療。

1.3觀察指標：①臨床療效[4]：治療6個月后評價。完全緩解：24 h尿蛋白定量<0.3 g或尿蛋白/血肌酐(uPCR)<300 mg，腎功能正常，人血白蛋白>35 g/L，尿蛋白定性陰性。部分緩解：0.3 g<24 h尿蛋白定量<3.5 g；或uPCR在(300～3 500 mg)/g；或24 h尿蛋白定量比基線水平下降50%且血肌酐較基線水平上升<20%。無效：24 h尿蛋白定量>3.5 g，且下降幅度小于基線水平的50%。總有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。②腎功能：于治療前、治療6個月后，采集患者的靜脈全血3 ml，應用生化分析儀[酶聯免疫吸附試驗(ELISA)，邁瑞BS-350]測定血清肌酐(Cr)及血清白蛋白(ALB)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)；收集患者的24 h尿液，使用雙縮脲法測定24 h尿蛋白定量；應用示蹤劑99mTc-DTPA測定腎小球濾過率(eGFR)。③T細胞亞群功能：于治療前、治療6個月后，采集患者的靜脈全血3 ml應用流式細胞儀(BD FACSCalibur )測定CD3+、CD4+/CD8+的含量，應用生化分析儀(ELISA，邁瑞BS-350)測定IL-17、TNF-α水平。④不良反應：記錄兩組患者在治療期間出現的WBC下降、惡心嘔吐、多毛癥、牙齦增生等不良反應發生情況。

1.4統計學方法：應用SPSS22.0統計學軟件進行t及χ2檢驗。

2 結果

2.1兩組臨床療效比較：觀察組的總有效率為92.45%，高于對照組的77.36%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)，n=53]

2.2兩組腎功能比較：治療前，兩組的eGFR、血清肌酐、24 h尿蛋白定量、ALB、NGAL水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月后，觀察組的Cr、24 h尿蛋白定量、NGAL低于對照組，eGFR、ALB高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腎功能比較

2.3兩組T細胞亞群功能比較：治療前，兩組的CD3+、CD4+/CD8+、IL-17、TNF-α比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月后，觀察組的CD3+、CD4+/CD8+、IL-17、TNF-α均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組T細胞亞群功能比較

2.4兩組不良反應比較:觀察組的不良反應發生率為9.43%，低于對照組的24.53%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應比較[n(%),n=53]

3 討論

MN已成為發病率最高的腎病類型，其中PLA2R抗體是主要致病的抗體，約有30%～40%的MN患者可在十年內進展為終末期腎病[5]，應積極采取治療。目前主要治療方案是糖皮質激素藥物結合CTX，潑尼松可抑制細胞介導的免疫反應，CTX可非特異性阻礙細胞增殖，并抑制機體免疫，但CTX不良反應較大，可引起WBC下降、牙齦增生等不良反應，影響治療效果[6]。CsA為新型強力免疫抑制藥物，可抑制T淋巴細胞功能產生細胞因子，可能會有助于腎小球基底膜的屏障恢復，促進腎功能的恢復，提高治療效果。

本研究結果顯示，CsA聯合激素治療PLA2R陽性MN患者的臨床療效佳，且不良反應少，這一結果與姚杏等人[7]的研究相符。潑尼松可抑制炎性反應化學中介物的合成和釋放，同時抑制細胞介導的免疫反應[8]。CsA為神經鈣蛋白抑制劑，與環孢素受體結合形成復合物，抑制鈣調磷酸酶，阻止細胞漿T細胞激活核因子的去磷酸化，從而抑制IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α等基因的表達，減少其他細胞因子的產生與聚集，使炎性反應減輕或消失[9]。上述兩種藥物聯合可促進腎臟病變緩解，提高臨床療效。以及CsA與CTX不同，其可與淋巴細胞可逆性、選擇地結合，不影響巨噬細胞的功能，亦不抑制造血干細胞的增殖，其發生并發癥更少。

NGAL可誘導間質細胞轉化為上皮細胞，有促進腎上皮細胞成熟的作用。PLA2R抗體可與腎小球上的PLA2R抗原結合形成免疫復合物，在腎臟損傷情況下，NGAL呈現病理性升高[10]，導致eGFR、ALB下降。以及MN患者體內的淋巴細胞亞群會出現平衡失調現象，TNF-α是存在于T淋巴細胞、腎小球系膜細胞內的多效細胞因子，IL-17在腎臟病變中也發揮重要作用，其水平升高均可破壞腎小球結構和功能[11]。結果提示CsA聯合激素可通過調節PLA2R陽性MN患者的T淋巴細胞亞群功能，促進腎功能恢復。MN的發病過程中存在一定的細胞免疫功能紊亂：MN早期腎小球及間質中可發現T細胞及巨噬細胞的浸潤以及細胞毒性T細胞、巨噬細胞分泌的細胞因子表達增加。一方面潑尼松可抑制細胞介導的免疫反應，減少淋巴細胞、單核細胞的數目，抑制白介素的合成與釋放；并減少T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化，降低免疫復合物通過基底膜，減少補體成份及免疫球蛋白的濃度。另一方面CsA可選擇性抑制T淋巴細胞活化，減少IL-2的產生；同時能抑制鈣調磷酸酶，阻斷其誘導的突觸蛋白脫磷酸作用，穩定腎臟足細胞的細胞骨架，使得腎小球基底膜的屏障恢復，提高腎小球基底膜的孔徑選擇性與電荷選擇性，降低分流過濾；以及可收縮腎小球動脈降低腎小球濾過率[12]，促進腎功能恢復，減少尿蛋白的排出。

綜上所述，CsA聯合激素可通過調節PLA2R陽性MN患者的T淋巴細胞亞群功能，促進腎功能恢復，臨床療效佳，且不良反應少。