肝脾補益法聯合rhGH治療ISS骨骼增長量的長期隨訪研究*

吳睿峰，莊 承

(上海中醫藥大學附屬第七人民醫院兒科 200137)

特發性矮小癥(ISS)是兒童矮小癥的主要類型[1]。其特指患兒在正常生長激素水平和營養、內分泌狀況下，特發的一種身材矮小。目前西醫對其發病原因尚無明確定論，多認為與遺傳有關，近年來臨床多應用生長激素外源性攝入為主要治療手段[2]。中醫學傳統記錄中關于ISS的直接病名描述較少，與“侏儒”“五遲”“五軟”等相關描述一致，由于中醫較西醫更注重整體觀念和辨證論治，因此，在ISS的治療中中醫藥有著獨有的優勢[3]。一般臨床對于ISS患兒多采用健脾益腎方案治療，主要通過直接強化患兒先天和后天不足，有研究通過大量臨床患兒接觸情況和文獻報道分析發現，多數患兒也同時存在情志異常、肝郁不舒的情況[4-5]。作者觀察分析了本院近年來針對ISS患兒給予肝脾補益法聯合重組人生長激素(rhGH)的治療效果和骨骼增長量的改善情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年2月本院收治的ISS患兒64例為研究對象。所有患兒均符合ISS診斷標準[6]，入選時身高較正常兒童身高低2個標準差，生長激素激發試驗生長激素峰值大于10 μg/L，排除生理性矮小、生長激素缺乏、已知染色體病變及合并慢性系統性疾病患兒。所有患兒中醫證型均符合“五遲”標準，即存在身形瘦弱，發育遲緩，發色萎黃，面枯神弱，飲食不佳，大便稀溏，舌淡苔白脈無力。以入選時按照年齡將患兒分層(3～<6歲、6～<9歲、9～<12歲、12～15歲)，每層患兒按照隨機數字法分為觀察組和對照組，每組32例。兩組患兒及家屬對本實驗均知情同意并配合長期觀察治療。該研究已通過本院醫學倫理委員會批準。兩組患兒性別、年齡及體重等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒基線資料比較(n=32)

1.2 方法

1.2.1治療方法

對照組給予賽增rhGH注射液(國藥準字S20050024,長春金賽藥業股份有限公司)0.15 IU/kg，每日睡前1 h皮下注射治療；觀察組在對照組治療基礎上，給予肝脾補益方辯證加減進行中藥內服治療。藥物組成：炙甘草6 g，柴胡6 g，酸棗仁15 g，麥冬15 g，茯苓6 g，白術6 g，白芍9 g，當歸9 g，香附6 g，熟地黃12 g，山藥12 g。藥物采用免檢顆粒，每日1劑，早餐后80 mL溫水沖服。兩組患者均連續治療12個月。

1.2.2觀察指標

觀察比較兩組患兒基線資料，比較兩組患兒治療前后身高增長速度(GV)、預測成年身高(PAH)、身高標準差積分(HtSDS)，判定骨骼增長量差異；比較兩組患兒治療前后維生素D、骨鈣素、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)等實驗室指標差異。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患兒治療前后骨骼量相關指標比較

治療前兩組患兒身高GV、PAH、HtSDS水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組患兒治療12個月后身高GV、PAH、HtSDS均明顯提高，差異均有統計學意義(P<0.05)；且治療12個月后觀察組患兒身高GV、PAH、HtSDS水平均明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后骨骼量相關指標比較

2.2 兩組患兒治療前后維生素D、骨鈣素、IGF-1水平比較

治療前兩組患兒維生素D、骨鈣素、IGF-1水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組患兒治療12個月后維生素D、骨鈣素、IGF-1均明顯提高，差異均有統計學意義(P<0.05)；且治療12個月后觀察組患兒維生素D、骨鈣素、IGF-1水平均明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后維生素D、骨鈣素、IGF-1水平比較

3 討 論

近年來，ISS的發病率有一定的上升趨勢，加之當前社會發展，競爭的加劇和對子女健康問題的重視，臨床ISS病例的數量有明顯的增多[7]。目前臨床對于ISS的治療重點在于快速提高患兒骨骼量相關指標，提高身高GV的同時，改善其生長激素水平及微量元素水平。其中中西醫結合是ISS患兒治療中的熱點方案，但由于中醫中關于ISS的明確匹配認知較少，缺少直接經驗，因此，在中西醫結合治療中，選擇何為中醫治療方向，配合西醫何種調節方案，仍未得到統一認知。

目前西醫對于ISS的病因和發病機制，臨床尚未明確，一般認為其發病可能與遺傳、飲食、睡眠、運動、光照等眾多條件有關。分子生物學研究認為，其可能與生長激素-IGF-1(GH-IGF-1)軸的異常有關，也可能與特定基因突變有關[8]。臨床治療原則以早發現早治療為主，旨在盡量提高其最終身高，改善其因為身材矮小帶來的心理壓力和生活質量。雖然rhGH在治療ISS的安全性上臨床一直存在爭論，但是其治療的效果明顯[9]。rhGH對ISS的治療，主要通過對GH-IGF-1軸的調整起到增長身高的效果，其中IGF-1是由肝臟生成，通過和靶器官組織的內分泌功能影響，對生長激素的促生長起到介導作用，同時促進細胞增殖和分化，確保骨骼的生長速度。因此，對血液IGF-1水平的監測能夠有效地反饋骨骼生長的水平[10]。但是rhGH在臨床應用的時間還比較短，目前對于rhGH應用的安全性，尚存在一定的爭議，其中，臨床對甲狀腺功能、血糖的紊亂異常情況，偶有報道，另外部分應用rhGH的患兒可能出現乏力、關節疼痛的情況。

關于中醫藥治療ISS的臨床報道相對較少，且主要治療方向，以脾腎補益為主[11]。本研究應用肝脾補益法，源自臨床對患兒的癥狀和特點進行分析，臨床常見ISS患兒伴有明顯的多動易怒的情況，且可伴有注意力不集中，煩躁睡眠質量差的肝郁不舒情況，或出現伴有肝郁表現的肝脾失調或肝腎虧虛[12]。ISS的中醫傳統認知，其與“侏儒”“五遲”“五軟”“胎怯”等間接相關，但尚無法完全匹配。因此，中醫分析ISS的病因病機，多根據其臨床特點進行歸納總結，一般將其病因歸納為先天不足和后天不足兩類：先天不足多指胎兒時期因母體的飲食起居等不利因素導致先天元氣受損，旌旗不充盈，腦髓及臟腑先天虛弱，故而導致筋骨肌肉的營養不足；后天因素則是在分娩過程中的生產不順，加之產后喂養不當，后繼臟腑因病而虧或脾胃虛弱，氣血不足，精髓不充導致的后天發育障礙[13]。其病機則多認為與肝脾腎失調有密切的關系。其中肝主疏泄，可暢達一身的氣機，起到氣通不滯、氣散不郁，調和臟腑的功能。小兒肝失疏泄日久，則臟腑功能不調，氣機淤滯，對其身高增長有著極大的影響。另外肝木不養則乘克脾土、上擾心神，從而影響其后天發育，肝在體合筋，華在爪，筋骨不養，則四肢不強，也對發育有較大的影響。脾胃后天之本，主運化，是后天氣血生化的本源，小兒生長發育所需養分，均有脾胃受納運化所得，以確保臟腑充養，脾弱則小兒運化不足，營養缺失導致生長無養，從而出現后天不足，生長不良[14]。腎臟為先天之本，腎精是生命之源，腎主骨生髓，自胚胎發育至產后生長均為先天本源，腎精不足，則髓充乏源，無法化氣成形，故先天身材矮小。因此，傳統中醫治療ISS多以和肝補脾益腎為主[15]。

本研究著重加強疏肝補脾補腎的原則。組方中柴胡味苦歸肝，主疏肝，有著解郁升陽舉陷的功效，可通過對外邪之氣的疏解疏通肝膽之氣，使得肝木調條達，從而生機旺盛。白術性溫歸脾胃，可溫中益氣，清脾胃濕熱，從而強脾胃，進飲食。配合茯苓健脾祛濕，寧心安神助眠，酸棗仁寧心安神，斂汗生津，可同時調補后天飲食帶來的脾胃折損，同時安神增進小兒睡眠質量。當歸去邪補虛，潤腸通便，滋養肌膚，舒筋骨，配合香附疏肝解郁，同時解除脾胃氣滯，改善脘腹痞悶。麥冬清心除煩，益胃生津，配合山藥健胃化痰的同時，滋補益腎，長肌髓；合用熟地黃滋陰補血，益精填髓，填補患兒先天之不足；甘草調和諸藥，健脾益氣。諸藥合用，起到補益肝脾，疏解氣郁，改善食欲，補腎益精的效果。臨床應用中，常可見某一臟腑病癥較為明顯的，可適當給予調整，其中肝郁不舒，肝血不足的可給予丹參、桃仁聯合應用，脾胃失和較為嚴重者，可增山楂、神曲等消食和胃；腎陽不足者可給予桂枝、附子等溫腎助陽；肝腎虧虛者可給予山萸肉等補養肝腎；脾腎兩虛者可增加附子、人參等溫補脾腎。

中西醫結合、肝脾補益法聯合rhGH治療ISS患兒，本研究通過12個月的長期治療和隨訪觀察，患兒在治療12個月后骨骼增長量得到了明顯的改善，其中藥物使用期間，患兒的身高GV值增長明顯，表明患兒用藥期間，骨骼增長速度較為明顯，PAH有所提高，本研究結果顯示，此治療方法在改善患兒最終身高的長期效果明顯，HtSDS得到減少，表明患兒與正常同齡人身高差得到縮減，這也能夠從根本上，解決其因為身高矮小帶來的心理壓力。實驗室指標中IGF-1水平增高表明患兒的GH-IGF-1軸異常得到明顯的改善，維生素D、骨鈣素指標的改善，也表明了骨骼增長的活躍狀態。中西醫結合治療與單一rhGH治療比較，骨骼增長量和實驗室指標均優于單一西醫治療，表明肝脾補益法聯合rhGH治療ISS對患兒骨骼增長量有著良好的臨床效果，通過補益肝脾，疏解氣郁，改善食欲，補腎益精，可有效地促進ISS患兒改善身高問題，值得臨床推廣應用。