衣氏放線菌合并牙齦卟啉單胞菌皮膚軟組織感染1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

葉 飛，羅夢林

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400037)

放線菌是人體口咽、胃腸道、泌尿生殖道的正常菌群，其生長緩慢。當(dāng)皮膚黏膜屏障受到破壞時(shí)，會侵入更深的組織引起疾病[1]。放線菌病通常表現(xiàn)為慢性、緩慢進(jìn)展性、無壓痛的硬腫塊，進(jìn)而演變成多發(fā)性膿腫、瘺管和引流性竇道。其與惡性腫瘤和肉芽腫性病變?nèi)菀谆煜\斷與治療均較困難。放線菌常合并其他微生物感染[2]，作者通過宏基因組二代測序(metagenomic next-generation sequencing，mNGS)確診了1例衣氏放線菌合并牙齦卟啉單胞菌皮膚軟組織感染的患者，通過手術(shù)清創(chuàng)引流與抗感染治療患者好轉(zhuǎn)出院，4個(gè)月后隨訪患者已痊愈。現(xiàn)將診治過程報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者，男，44歲。因“左側(cè)腰部脹痛5個(gè)月余，丘疹伴紅腫2個(gè)月余”入院。5個(gè)月前，患者無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)腰部脹痛。2個(gè)月前于院外行腹部CT提示“左腎占位伴左側(cè)腰大肌、腰方肌受侵”予以穿刺活檢后提示組織中見梭形細(xì)胞增生，其中見較多的組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院風(fēng)濕免疫科考慮“免疫球蛋白G4(IgG4)相關(guān)性疾病”給予甲潑尼龍+環(huán)磷酰胺治療后，患者訴左側(cè)腰部脹痛好轉(zhuǎn)出院。出院后使用“氨甲蝶呤片+沙利度胺片”維持治療，但出院2 d后左側(cè)腰部穿刺部位出現(xiàn)小丘疹，未重視及診治，小丘疹逐漸增大，伴紅腫疼痛。為求進(jìn)一步治療來本院皮膚科就診。既往史：3年前因發(fā)現(xiàn)左肺新生物行左肺新生物切除術(shù)，術(shù)后病理為炎性假瘤。余無特殊。

1.2 方法

入院身體檢查：患者體溫36.3 ℃，脈搏112次/分鐘，呼吸20次/分鐘，血壓121/84 mm Hg。左側(cè)腰部直徑約10 cm紅腫區(qū)，邊界不清楚，中央破潰，較多滲液豆腐渣樣物質(zhì)。輔助檢查：超聲檢查提示左側(cè)腰部皮下可見不均質(zhì)回聲包塊，考慮膿腫；肺部CT提示雙肺散在條索狀高密度影；腹部CT提示左側(cè)腹膜后區(qū)、左腎區(qū)及鄰近左側(cè)腰大肌、豎脊肌區(qū)見團(tuán)片狀軟組織密度影，密度欠均勻。左腰部紅腫皮膚病理：化膿性炎癥。實(shí)驗(yàn)室檢查中(1)血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)10.77×109/L、中性粒細(xì)胞百分率(NEUT%)72.3%、紅細(xì)胞(RBC)3.74×1012/L、血小板(PLT)398×109/L、血紅蛋白(Hb)98 g/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)102.0 mg/L，紅細(xì)胞沉降率(ESR)55 mm/h；(2)肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)15.5 IU/L、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)15.7 IU/L、總蛋白92.6 g/L、清蛋白30.3 g/L、總膽紅素(TBIL)6.9 μmol/L、直接膽紅素(DBIL)1.9 μmol/L；(3)腎功能：腎小球?yàn)V過率(eGFR)114 mL·min-1·1.73 m-2、尿素(Urea)4.42 mmol/L、肌酐(CREA)63.1 μmol/L；(4)凝血功能相關(guān)指標(biāo)：血漿凝血酶原時(shí)間(PT)12.2 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.11，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)27.6 s,纖維蛋白原(FBG)3.86 g/L，D2聚體0.879 mg/L。

2 結(jié) 果

入院診斷為IgG4相關(guān)性疾病待診及腰部皮膚軟組織感染待診。入院后第2天行皮膚活檢與清創(chuàng)術(shù)，術(shù)中有少量黃色膿液流出，取病灶皮膚組織送病理檢查及分泌物細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)、革蘭染色等。入院后第4天，患者左側(cè)腰部敷料有中量黃色滲液及20 cm的紅腫區(qū)，滲液中有直徑約0.1 cm的球形黃褐色豆腐渣樣物質(zhì)，將其送病理檢查。分泌物及組織培養(yǎng)陰性，分泌物結(jié)核桿菌DNA定量(TB-DNA)<1 000 IU/mL。給予左氧氟沙星0.5 g靜脈滴注，每天1次,連續(xù)用藥6 d;甲潑尼龍 40 mg靜脈滴注，每天1次，連續(xù)用藥11 d。入院后第10天，患者左側(cè)腰部紅斑、腫痛較前好轉(zhuǎn)，皮膚病理診斷為真皮化膿性炎癥，顆粒樣物質(zhì)病理符合“硫磺顆粒”組織像，考慮放線菌感染。臨床藥師會診建議使用大劑量青霉素(800萬單位)靜脈滴注，每8小時(shí)1次，連續(xù)用藥3 d，并建議送顆粒樣物質(zhì)mNGS及細(xì)菌培養(yǎng)。入院第13天，分泌物及組織再次培養(yǎng)為陰性，病原微生物mNGS報(bào)告為衣式放線菌(檢出序列數(shù)479939)及牙齦卟啉單胞菌(檢出序列數(shù)1154959)。臨床藥師再次會診建議將抗菌藥物調(diào)整為阿莫西林克拉維酸鉀 1.2 g靜脈滴注，每6小時(shí)1次。入院第28天，患者腰部紅斑、腫痛明顯好轉(zhuǎn)，無膿性分泌物，病情好轉(zhuǎn)順利出院，出院帶藥阿莫西林克拉維酸鉀片(規(guī)格0.457 g×12)，2片/次口服，每天2次，序貫治療3個(gè)月,4個(gè)月后隨訪患者痊愈。患者入院第2、16天照片及第6天腹部CT，見圖1。

A：入院第2天；B：入院第16天；C：入院第6天腹部CT。

3 討 論

3.1 利用mNGS明確病原菌

患者中年男性，院外考慮IgG4相關(guān)性疾病并使用免疫抑制劑進(jìn)行治療，免疫功能受損。左側(cè)腰部脹痛5個(gè)月余，丘疹伴紅腫2個(gè)月余，病程較長。入院時(shí)患者炎性指標(biāo)CRP明顯升高，但多次分泌物培養(yǎng)均為陰性，故考慮特殊病原菌感染可能。球形黃色顆粒樣物質(zhì)送病理檢查，報(bào)告為“硫磺顆粒”組織像提示放線菌感染，mNGS明確該患者為衣式放線菌及牙齦卟啉單胞菌的混合感染。因放線菌生長條件要求比較苛刻且生長緩慢，需10～14 d才可長出可見的菌落，故大部分送檢標(biāo)本的培養(yǎng)結(jié)果是陰性[3-4]。mNGS基于宏基因組學(xué)和高通量測序技術(shù)，可檢測并分析各種臨床來源標(biāo)本中所有已知及未知的病原體。mNGS技術(shù)規(guī)避了絕大多數(shù)病原體不能培養(yǎng)或難培養(yǎng)的缺點(diǎn),直接檢測臨床標(biāo)本中的病原體核酸[5]。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，對患者的抗菌藥物選擇和治療效果評價(jià)具有一定的指導(dǎo)意義，是明確感染性疾病病原菌的有效手段[6]。

放線菌是一群絲狀、分枝、革蘭染色陽性的微生物，雖然表面上與真菌形態(tài)相似，但只有細(xì)菌一般大小，微需氧，在厭氧環(huán)境下生長良好[7]。衣式放線菌是人類感染最常見的放線菌[3]。創(chuàng)傷或手術(shù)等造成黏膜屏障破壞使放線菌進(jìn)入更深的身體結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致疾病進(jìn)展。感染的傳播主要是通過直接侵襲，很少通過血行或轉(zhuǎn)移性傳播[8]。隨著感染進(jìn)展，患者會形成肉芽腫組織、廣泛的反應(yīng)性纖維化和壞死、膿腫、排液性竇道及瘺管[9]。放線菌病呈全球性分布，主要累及中年人，受累男性是女性的2～4倍[10]。牙齦卟啉單胞菌是一種非酵解糖的革蘭陰性厭氧菌，也是導(dǎo)致牙周炎的主要致病菌[11-12]，其導(dǎo)致皮膚軟組織感染罕有報(bào)道。

3.2 抗菌藥物選擇

對于放線菌所致皮膚軟組織感染，手術(shù)清創(chuàng)及膿液引流的同時(shí)給予足量足療程的抗菌藥物是治療成功的關(guān)鍵。手術(shù)清創(chuàng)能降低細(xì)菌負(fù)荷，而足量足療程的抗菌藥物治療可防止感染復(fù)燃。輕癥患者一般需治療2～6個(gè)月，而重癥患者一般需治療6～12個(gè)月。根據(jù)《ABX指南：感染性疾病的診斷與治療》[7]，治療放線菌感染首選靜脈注射青霉素，之后阿莫西林口服。袁巧云[13]探究了牙周袋內(nèi)厭氧菌的病原學(xué)分布特點(diǎn)及藥敏情況。牙齦卟啉單胞菌為最常見病原菌，分離的主要致病菌株對阿莫西林及阿莫西林克拉維酸鉀全部敏感，而對青霉素的敏感性則在20%以下。故綜合考慮，選用對兩種細(xì)菌都敏感的阿莫西林克拉維酸鉀治療。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

為保證患者治療安全、有效，住院期間給予全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)。(1)療效監(jiān)護(hù)：關(guān)注患者治療后左側(cè)腰部紅斑、腫痛有無緩解；分泌物有無減少；炎性指標(biāo)如CRP有無下降。(2)不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)：使用阿莫西林克拉維酸鉀時(shí)需重點(diǎn)觀察患者有無皮疹、瘙癢等過敏反應(yīng)癥狀，若出現(xiàn)則應(yīng)立即停用本品,并采取相應(yīng)措施；為了減少胃腸道反應(yīng)，口服制劑應(yīng)與餐同服；由于患者療程較長，還需要注意有無腹瀉、口腔白斑等二重感染；定期監(jiān)測肝、腎功能及血常規(guī)，防止出現(xiàn)肝、腎功能損傷及骨髓抑制。

綜上所述，對于多次送檢未發(fā)現(xiàn)病原菌但又懷疑皮膚軟組織感染的疑難患者可取組織活檢送病理并送mNGS明確診斷。mNGS技術(shù)對于檢測新病原體、提高檢測陽性率、降低漏診率起著重要作用。但mNGS病原微生物檢測結(jié)果需結(jié)合患者臨床背景、影像學(xué)資料、其他的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷[14]。臨床藥師參與皮膚軟組織感染的診治可協(xié)助醫(yī)生制訂個(gè)體化的治療方案及提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)，有利于抗菌藥物合理使用。