慢性乙型肝炎妊娠患者應用替諾福韋酯進行母嬰阻斷的有效性和安全性評價

程芳 陳毅華 岳春霞 胡敏 齊明華

母嬰垂直傳播是乙型肝炎病毒傳播的主要途徑,因此,阻斷乙型肝炎病毒的母嬰傳播,對于提高妊娠質量,具有重要意義。妊娠期是一個特殊的生理時期,在進行臨床用藥的時候,必須注意安全,謹慎用藥,以免對胎兒的正常發育造成影響［1］。替諾福韋酯屬于單磷酸腺苷類似物,是臨床治療乙型肝炎的常用藥物,對于乙型肝炎病毒感染有較好的抗病毒效果［2］。該藥物安全高效,對于妊娠患者較適用［3］。然而,部分患者對于治療效果有擔憂,不愿意在孕期接受抗病毒治療。本院開展了這一方面的研究,為該治療方案提供研究依據。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年5 月～2019 年12 月本院入組“乙型肝炎母嬰零傳播”工程項目接受母嬰阻斷治療的130 例慢性乙型肝炎妊娠患者作為研究對象,按照隨機數字表對照法分為觀察組和對照組,每組65 例。觀察組患者年齡24～37 歲,平均年齡(29.12±6.55)歲；孕周24～29 周,平均孕周(26.12±1.33)周；初產婦43 例,經產婦22 例。對照組患者年齡25～37 歲,平均年齡(29.45±7.11)歲；孕周24～29 周,平均孕周(26.48±1.44)周；初產婦44 例,經產婦21 例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較(,n)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 納入及排除標準 納入標準：符合慢性乙型肝炎診斷標準；患者HBeAg、HBsAg 均為陽性；孕24～28 周；胎兒發育正常,孕婦計劃繼續妊娠者；患者知情同意,簽署相關文件。排除標準：接受過抗病毒治療者；合并艾滋病者；合并甲型肝炎者；合并丙型肝炎者；合并丁型肝炎者；合并高血壓、糖尿病等疾病者；合并其他病毒感染者。

1.3 方法 對照組接受常規保肝治療：患者在妊娠中晚期口服替比夫定(北京諾華制藥有限公司,國藥準字H20070028),600 mg/次,1 次/d。服藥直至產后3 個月。觀察組在對照組治療基礎上聯合替諾福韋酯［Aspen Port Elizabeth (Pty) Ltd,批準文號H20130589］治療,替諾福韋酯300 mg/d,口服,至妊娠后3 個月。產婦分娩后,遵醫囑停藥。新生兒在娩出后24 h 內需要根據乙型肝炎病毒母嬰阻斷方案進行聯合免疫治療,注射乙型肝炎疫苗10 μg、乙型肝炎免疫球蛋白100 U,而且要指導新生兒在1、6 月齡時分別注射1 次乙型肝炎疫苗10 μg。利用移動醫療工具“小貝殼App”隨訪12個月進行效果評價。

1.4 觀察指標及判定標準 比較兩組患者治療前后血清ALT、HBV-DNA 水平以及治療后不良反應發生情況；新生兒出生5 min 時Apgar 評分、乙型肝炎病毒感染情況。ALT 水平測定：采取全自動生化分析儀進行檢測,經速率法檢測ALT 水平,當ALT＜40 U/L 時認為該指標水平正常。HBV-DNA 水平測定：采取聚合酶鏈式反應(PCR)法進行檢測,試劑盒購買自羅氏公司。母嬰傳播阻斷效果判斷：在嬰兒12 月齡的時候檢測HBsAg 陰性,則認為阻斷成功。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清ALT、HBV-DNA 水平比較 治療前,兩組患者ALT、HBV-DNA 水平比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后,觀察組患者血清ALT(27.03±4.99)U/L、HBV-DNA(2.53±0.39)IU/ml 均低于對照組的(52.18±7.34)U/L、(5.31±0.32)IU/ml,差異均具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清ALT、HBV-DNA 水平比較()

注：與對照組比較,aP＜0.05

2.2 兩組新生兒Apgar 評分及乙型肝炎病毒感染情況比較 觀察組新生兒出生5 min 時Apgar 評分為(9.66±0.32)分,與對照組的(9.58±0.35)分比較,差異無統計學意義(t=1.360,P＞0.05)；觀察組新生兒在出生時、6 月齡、12 月齡時的HBsAg 陽性率、HBeAg 陽性率、HBV-DNA≥100 IU/ml 發生率均為0,對照組新生兒在出生時、6 月齡、12 月齡時的HBsAg 陽性率分比為13.85%、10.77%、10.77%,HBeAg 陽性率分別為12.31%、9.23%、7.69%,HBV-DNA≥100 IU/ml 發生率分別為12.31%、6.15%、6.15%；觀察組新生兒在出生時、6 月齡、12 月齡時的HBsAg 陽性率、HBeAg 陽性率、HBV-DNA≥100 IU/ml 發生率均低于同期對照組,差異均具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組新生兒乙型肝炎病毒感染情況比較［n(%)］

2.3 兩組患者治療后不良反應發生情況比較 兩組患者治療后均僅發生輕度不良反應,未經特殊處理自行消失。兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療后不良反應發生情況比較［n(%)］

3 討論

慢性乙型肝炎發病率較高,屬于傳染性疾病的抑制,每年因乙型肝炎病毒感染而造成終末期肝病、原發病肝癌的患者超過60 萬例［4,5］。有效的預防乙型肝炎病毒傳染,是臨床研究的重要難題之一,切斷傳播途徑是最為有效的措施之一。

乙型肝炎母嬰傳播主要途徑有多種,一種是母嬰傳播,感染乙型肝炎病毒的夫妻如有懷孕打算,應先尋求專業醫生的指導,在孕前、孕中、產后接受治療,從而有效地提高乙型肝炎阻斷成功率［5,6］。一種是通過胎盤造成胎兒發生宮內感染,還有的情況是經陰道分娩或產鉗助產造成的胎兒局部皮膚受損,從而使得少量母親血液滲入而引起分娩期感染；另一種情況是分娩后,通過唾液或母乳把病毒傳染給嬰兒［7,8］。常規的母嬰阻斷方法是在妊娠期使用藥物,以達到阻斷效果。現階段,技術比較成熟,母嬰阻斷成功率相對較高,我國的新生兒感染乙型肝炎病毒的情況已經大大下降［9,10］。隨著技術的成熟,母嬰阻斷的普及,國家的乙型肝炎人口數量將會得到明顯的控制。

HBV-DNA 可以直接反應機體中乙型肝炎病毒的復制程度,慢性乙型肝炎孕婦,其體內乙型肝炎病毒復制的活躍程度,直接影響到胎兒宮內乙型肝炎病毒感染的情況,可以認為該因素是母嬰傳播的獨立危險因素［11,12］。本文研究結果顯示,觀察組患者血清ALT、HBV-DNA 均低于對照組,差異均具有統計學意義(P＜0.05)。說明患者的血清ALT、HBV-DNA 水平得到較好的改善。觀察組新生兒在出生時、6 月齡、12 月齡時的HBsAg 陽性率、HBeAg 陽性率、HBVDNA≥100 IU/ml 發生率均低于同期對照組,差異均具有統計學意義(P＜0.05)。說明新生兒在HBsAg 陽性、HBeAg 陽性、HBV-DNA≥100 IU/ml 方面控制較好。觀察組新生兒出生5 min 時Apgar 評分為(9.66±0.32)分,與對照組的(9.58±0.35)分比較,差異無統計學意義(t=1.360,P＞0.05)。說明藥物的使用并不影響新生兒的Apgar 評分。嬰兒出生后注射乙型肝炎免疫球蛋白以及乙型肝炎疫苗,很難完全阻斷乙型肝炎病毒的母嬰傳播。降低孕婦體內的HBV-DNA 水平,是阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的關鍵。替諾福韋酯在進入機體后,經水解作用,可以使得病毒DNA 丟失3'-OH,從而使得DNA 鏈延長受阻,達到抑制病毒復制的效果［13,14］。另外在安全性方面,兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。可見加用替諾福韋酯不會明顯增加不良反應,安全性令人接受。

總之,慢性乙型肝炎妊娠患者應用替諾福韋酯進行母嬰阻斷效果較好,可以改善血清ALT、HBV-DNA水平,降低新生兒在出生時、6 月齡、12 月齡時的HBsAg 陽性率、HBeAg 陽性率、HBV-DNA≥100 IU/ml發生率,不影響新生兒出生5 min 時Apgar 評分。