他扎羅汀倍他米松乳膏治療原發性苔蘚樣皮膚淀粉樣變的臨床觀察

柯錦城 張明莉 陳楠

淀粉樣變病主要是由于大量的淀粉樣物質沉積在器官或組織內引發的機體功能障礙；根據累及的部位不同,分為皮膚與系統性淀粉樣變［1-3］。淀粉樣蛋白在正常皮膚組織異常沉積的慢性代謝性疾病稱為皮膚淀粉樣變［4］；苔蘚樣是其最常見的分型,病因復雜、病程長,容易反復［5］；目前該病治療手段眾多,如窄譜紫外線、維甲酸類、激素、激光等,但效果欠佳,治療周期長,嚴重影響患者的生活質量和身心健康［6-8］。外用糖皮質激素是其主要的治療方法,但長期使用糖皮質類固醇會引起安全問題,如皮膚萎縮、血管擴張,下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制等；他扎羅汀倍他米松乳膏由激素和維甲酸類藥物組成,治療本病具有一定的優勢。本研究分別采用鹵米松乳膏以及他扎羅汀倍他米松乳膏治療原發性苔蘚樣皮膚淀粉樣變患者,分析其臨床療效及耐受性,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年12 月～2021 年6 月就診于本院皮膚科門診的58 例原發性苔蘚樣皮膚淀粉樣變患者。納入標準：①經檢查確診為苔蘚樣皮膚淀粉樣變,有典型的皮損；②均出現瘙癢癥狀；③自愿參與研究；④發病部位以小腿脛前為主,部分出現上肢的伸側或者肩背部。排除標準：①有自身免疫性疾病、血液病等嚴重基礎病者；②有精神障礙者；③對治療使用的藥物過敏者;④妊娠及哺乳期患者。隨機將患者分為對照組和治療組,每組28 例。治療組中男18 例,女10 例；年齡21～67 歲,平均年齡(38.14±13.39)歲；病程1～7 年,平均病程(4.39±1.64)年。對照組中男17 例,女11 例；年齡20～60 歲,平均年齡(42.21±11.76)歲；病程1～6 年,平均病程(4.43±1.53)年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 方法 對照組給予鹵米松乳膏(香港澳美制藥廠,注冊證號HC20100039)治療,先清潔皮膚,薄層涂抹藥膏,緩和按摩3 min,2 次/d,早晚使用。治療組給予他扎羅汀倍他米松乳膏(商品名：樂夫松,重慶華邦制藥有限公司,國藥準字H20150015,規格：0.05%他扎羅汀7.5 mg 與0.05%二丙酸倍他米松7.5 mg)治療,適量涂抹患處,1 次/d,睡前應用。兩組均持續治療12 周。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組患者治療6、12 周后的臨床治療效果,統計分析兩組患者不良反應發生情況及患肢治療前后臨床表現。在治療前及治療第6、12 周后評估患者癥狀、皮損的嚴重程度,涉及瘙癢、丘疹、面積,根據參考文獻將其分為5 級。0 分：無皮損；1 分：皮損長度1～4 cm,顏色略深于皮膚,輕微高出皮膚表面,輕度瘙癢,搔抓次數＜3 次/d；2 分：皮損長度4.1～8.0 cm,暗紅色,明顯高出皮膚表面,硬度中等,中度瘙癢,搔抓次數4～6次/d；3分：皮損長度8.1～12.0 cm,褐色,明顯增厚且高出皮膚表面,重度瘙癢,搔抓次數7～10 次/d；4 分：皮損長度12.1～16.0 cm,深褐色、甚至發黑,嚴重肥厚、角化過度,整天持續劇烈瘙癢。療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。依據其療效指數評價治療效果,治愈：療效指數≥90%；顯效：60%≤療效指數≤89%；有效：20%≤療效指數≤59%；無效：療效指數＜20%。總有效率=(治愈+顯效)/總例數×100%。詳細記錄治療前后癥狀及體征的變化,密切監測患者的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療6、12 周后的臨床治療效果比較治療6、12 周后,治療組患者的治療總有效率分別為14.29%、85.71%,均明顯高于對照組的0、42.86%,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2,表3。

表3 兩組患者治療12 周后的臨床治療效果比較(n,%)

2.2 兩組患者不良反應發生情況分析 治療6 周后,對照組中2 例患者出現色素沉著,治療組未發現色素沉著；治療12 周后,對照組中5 例患者出現色素沉著,治療組中1 例患者出現色素沉著；治療前后兩組患者均未出現皮膚萎縮。

2.3 患肢治療前后臨床表現分析 治療前,患肢有大片的暗褐色斑,其上布滿大小不一的結節；治療12 周后,患肢的結節及暗褐色斑基本消退,無色素沉著。見圖1。

圖1 患者治療前后照片

3 討論

淀粉樣變是一種大型的構象疾病,淀粉樣蛋白是細胞外的蛋白質沉積物,具有蛋白質水解、變性等理化特性；其在機體過多的沉積,會導致組織器官出現功能障礙和癥狀［9］。如沉積物局限在皮膚內,引起皮膚損害,則為皮膚淀粉樣變。在原發性苔蘚樣皮膚淀粉樣變中,淀粉樣蛋白在偏振光下具有同源性和蘋果綠雙折射等物理化學特性。電鏡顯示,表皮細胞通過絲狀變性,可產生一些淀粉樣物質。有研究認為,病變的角蛋白是淀粉樣物質的主要成分,這表明它起源于表皮［10］。研究的結果表明,CK5/6 是淀粉樣蛋白沉積中的主要細胞角蛋白。皮膚淀粉樣變的主要分型有苔蘚樣型、斑狀型、結節型,苔蘚樣淀粉樣變是最常見的形式,表現為局限性或廣泛性的暗褐色群集性丘疹,好發于小腿伸側、踝部及肩背部等,大部分瘙癢明顯。

目前原發性苔蘚樣皮膚淀粉樣的病因及發病機制尚不明確,有人提出,角質形成細胞的凋亡與腫瘤抑素M 型Ⅱ受體或白細胞介素(IL)-31 受體的信號異常有關,繼而出現淀粉樣蛋白沉積、皮神經數量減少和瘙癢癥。還有研究人員在一個遺傳性皮膚淀粉樣變家族中發現了IL-31 受體a 基因位點突變［11］。這兩種受體都是IL-6 細胞因子受體家族的成員,它們通過Janus激酶信號轉導子與轉錄激活子(JAK/STAT)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)信號轉導通路發揮作用；并通過多種細胞因子,如IL-6、IL-1 等在角質形成細胞的分化、增殖、炎癥和凋亡中發揮重要作用,這些凋亡可能是皮膚淀粉樣變發病機制的關鍵因素。有研究發現,在淀粉樣蛋白沉積的發展過程中,表皮基底細胞出現絲狀解體和凋亡,真皮乳頭層中的膠體轉化為淀粉樣物質；而凋亡小體的存在和基底細胞的空泡變性表明,真皮巨噬細胞引起角質形成細胞凋亡退化產生的角蛋白肽可能導致皮膚淀粉樣蛋白的沉積［5］。在目前的研究中,色素細胞也在皮膚淀粉樣蛋白沉積中被觀察到,考慮可能繼發于基底細胞空泡變性引起的色素失禁。

現臨床上治療手段眾多,仍沒有有效的方法來逆轉蛋白質的聚集和沉積,以改變病變的外觀為主,療效參差不齊［12］,主要分為藥物治療和非藥物治療。藥物治療有系統應用維甲酸類藥物及免疫抑制劑,外用維甲酸類藥膏、激素、維生素D3衍生物等；非藥物治療有二氧化碳激光、紫外線光療、神經刺激法、外科手術、冷凍等。有學者外用各種激素藥膏、維甲酸類藥膏配合窄普紫外線照射等治療,但藥物的滲透性差,且患者需頻繁就醫、依從性差,長期紫外線照射易造成色素沉著［13］。而冷凍、射頻、電灼及手術切除等有創治療手段,損傷大,易出血、感染,甚至留下瘢痕等不良反應。國內外目前流行的CO2點陣激光配合激素治療,雖創傷小,但治療周期長,成本高,不利于推廣［14-16］。

他扎羅汀倍他米松乳膏作為新型組合藥物,是他扎羅汀與二丙酸倍他米松按固定的比例組合而成［17］。他扎羅汀是第三代維生素A 衍生物,可以選擇性地作用于維甲酸受體的β 和γ 亞基,從而達到抗增殖、抑制炎癥細胞浸潤和調節分化作用,使角質層變薄,皮損的分化及增生恢復正常［18-20］。二丙酸倍他米松是丙酸分子與倍他米松酯化后生成,強效糖皮質激素增加丙酸基團,提高藥物滲透性,更有效抑制皮損的炎癥反應和免疫反應［21］。該復方制劑不僅能夠減輕他扎羅汀對皮膚的刺激反應和降低長期使用外用強效激素的風險,且協同作用可提高療效［22］。

本研究中,治療6、12 周后,治療組患者的治療總有效率分別為14.29%、85.71%,均明顯高于對照組的0、42.86%,差異有統計學意義(P＜0.05)。治療6 周后,對照組中2 例患者出現色素沉著,治療組未發現色素沉著；治療12周后,對照組中5例患者出現色素沉著,治療組中1 例患者出現色素沉著；治療前后兩組患者均未出現皮膚萎縮。治療前,患肢有大片的暗褐色斑,其上布滿大小不一的結節；治療12 周后,患肢的結節及暗褐色斑基本消退,無色素沉著。由此可見,他扎羅汀倍他米松乳膏在原發性苔蘚樣皮膚淀粉樣變的治療中,無論是短期效果及長期效果均高于鹵米松乳膏,且不良反應低。

綜上所述,外用他扎羅汀倍他米松乳膏可以顯著改善原發性苔蘚樣皮膚淀粉樣變患者的癥狀和體征,且耐受性好,患者依從性高。