浮動次數達標計算法和建立隨訪臺賬在心房顫動病人華法林抗凝治療穩定性管理中的應用

柯 紅，羅 瀟，陳 玲，黃青霞

華法林是一種歷史悠久且應用廣泛的抗凝藥物，在心房顫動及腦卒中的預防中具有顯著臨床價值，即使隨著新型口服抗凝藥物的研發和推廣，華法林在心房顫動病人抗凝管理中的價值和地位仍不能被完全取代，尤其是當病人合并腎功能不全、中重度瓣膜疾病等臨床情況抑或經濟條件欠佳時，華法林的價值更凸顯[1]。新近指南推薦根據華法林抗凝治療穩定性(TTR)和抗凝強度2個指標評估其抗凝有效[2]，抗凝強度通常以國際標準化比值(INR)是否達標進行評判，關于抗凝強度的研究已然十分成熟[3]。然而關于計算和評判華法林抗凝治療穩定性方面的研究卻極少見，2018心房顫動管理指南[2]中推薦TTR的達標界點為65%，2021心房顫動管理指南[4]則將這一指標上升至70%，指南對于TTR管理的建議更改凸顯了該指標對于臨床管理的重要價值和不確定性，同時由于該指標的計算方法缺乏“金標準”、計算流程復雜、隨訪依從性差等原因導致該類病人的隨訪管理難度頗大。目前針對華法林TTR的計算方法主要有兩種[2,5-6]：一種是隨訪周期內的次數達標百分比，另一種是根據香港大學于2015年自主研發的HKU AF CAL[7]應用軟件計算所得的達標天數百分比；然而該軟件由于系統維護和應用過程中的部分原因未能大面積推廣使用，目前學術界也未見關于該應用軟件數據校正的高質量研究，因此關于華法林的TTR計算方法一直存在較多爭議。如何在臨床管理的隨訪過程中進行動態的TTR監測與計算顯得尤為重要，使用何種方法能夠進一步促進該類病人的TTR達標也值得深思。本研究將假設擬定現有廣泛使用的傳統次數達標計算法作為TTR計算的“假設金標準”，分析比較團隊提出的平均INR浮動次數達標計算法(簡稱浮動次數達標計算法)對TTR計算和臨床管理的應用價值，同時深入分析華法林治療隨訪臺賬的建立對促進TTR達標起到的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月—2019年12月就診于九江市第一人民醫院的455例臨床病人(共計監測INR 5 606次)的一般資料，根據指南中推薦的TTR計算方法要求以及研究目的對上述對象進行篩選，最終納入92例符合研究標準的病人作為研究對象，其中男43例，女49例，年齡18～91(66.29±11.80)歲，所有對象研究和計算周期均取1年。研究對象納入標準：①符合國內外指南中對非瓣膜性持續性心房顫動診斷的定義[2,8]；②長期堅持服用華法林；③具有門診或住院隨訪建檔的病人。排除標準：①惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、出血風險分層高危、血小板明顯減少或增多(包括使用可能造成血小板計數明顯波動的藥物使用病例)、隨訪過程中有大血管等手術史的病人[9-10]；②瓣膜性心房顫動病人以及合并使用其他明顯影響華法林抗凝作用的藥物；③隨訪總次數<10次、隨訪周期<6個月、前6周隨訪次數<3次、前2次隨訪間隔超過1個月的病人；④既往合并肺栓塞或靜脈血栓的病人；⑤嚴重的精神障礙病人[5,11-12]。

1.2 TTR的計算方法以及隨訪臺賬的建立和使用方法

1.2.1 傳統次數達標計算法 目前應用最廣泛的TTR計算方法，2018心房顫動管理指南推薦[2]TTR>65%為抗凝穩定性達標，即所謂的華法林高質量抗凝；研究顯示INR在治療目標范圍內的時間越長，華法林療效越明顯。其計算方法為選擇隨訪周期不少于6個月的INR監測值進行計算，排除最初6周的INR后，計算剩余隨訪過程中INR達標次數所占百分比；計算過程中根據指南建議將以下情況視作TTR未達標病例：①TTR<65%；②6個月內有2次INR>5.0或有1次INR>8.0；③6個月內有2次INR<1.5。本研究暫以2018版心房顫動管理指南推薦的定義進行研究計算，而該指標在2021版心房顫動管理指南[4]中已調整為70%。

1.2.2 浮動次數達標計算法 在臨床管理中筆者及團隊醫生發現即使指南推薦的INR控制范圍為2.0～3.0，但是臨床實際情況往往會稍作調整。有研究顯示短期內的觀察未發現當INR 1.8～2.0或3.0～3.3時對應的腦卒中或出血風險顯著增加[3]；國內外也有許多學者提出INR可以根據病人的實際病情略作寬松調整。陳靜文等[13]提出INR 1.8～2.5對于>80歲的病人是安全有效且能達到卒中預防效果；Niznik等[14]則指出當INR<3.5時出血風險不會顯著增加?；诖?，團隊提出了浮動次數達標計算法的概念。其具體計算過程為：將隨訪1年內的所有INR取平均值，波動范圍設置為±0.5，即在INR平均值上下0.5范圍內浮動的INR均視為達標INR，進而計算所有達標次數(包括前6周的INR數據)在所有隨訪INR總次數中的百分比得出TTR。

1.2.3 隨訪臺賬的建立和使用 華法林治療隨訪臺賬是本團隊根據臨床及隨訪過程中可能存在的各類影響華法林抗凝穩定性的因素、隨訪時間、隨訪內容等建立的一項表單問答式臺賬記錄[15]；其主要目的在于定期通過語音電話和視頻等方式監督提醒病人服藥、調研影響病人服藥的各類情況和生活方式等資料，具體內容包括服藥劑量、服藥時間、服藥周期、服藥當天的飲食結構、是否飲酒、是否有其他藥物合并使用情況、是否有計劃定期抽血復查等[16]；團隊設置的隨訪間隔為1周、周期為1年，后期根據隨訪過程計算所得的TTR做出具體調整。

1.3 觀察指標 用傳統次數達標計算法、浮動次數達標計算法對TTR進行計算，TTR計算方法為INR在目標范圍內的次數占所有INR測量總次數的百分占比，TTR的單位以%表示。

2 結果

2.1 兩種計算方法各自所得TTR分析 本研究92例病人中，男43例，年齡(63.70±13.37)歲，總隨訪次數(14.72±3.85)次；女49例，年齡(68.57±9.82)歲，總隨訪次數(13.73±3.55)次。本研究結果顯示，浮動次數達標計算法所得TTR為(60.48±18.21)%，傳統次數達標計算法所得TTR為(59.49±18.81)%，經比較差異無統計學意義(t=-1.852，P=0.067)。

2.2 兩種計算方法的一致性檢驗和浮動計算法的準確性檢驗 對上述兩種方法進行的一致性檢驗顯示，以傳統次數達標計算法作為“假設金標準”，浮動次數達標計算法的差值均值距離0值參考線為5.11%，差值的95%以上均位于95%一致性檢驗界限范圍內(-11.011，9.031)，Bland-Altman圖顯示傳統次數達標計算法與浮動次數達標計算法具有較好的一致性。ROC曲線顯示浮動次數達標計算法的曲線下面積和95%置信區間為0.970[0.942,0.998]，提示浮動次數達標計算法具有良好的準確性。詳見圖1、圖2。

圖1 兩種計算方法的一致性檢驗

圖2 兩種計算方法的準確性檢驗

2.3 隨訪臺賬的建立與TTR的達標率 按是否建立隨訪臺賬進行分組，建立隨訪臺賬47例，未建立隨訪臺賬45例，兩組性別、年齡等比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性；無論使用傳統次數達標計算法還是平均INR值浮動次數達標計算法，建立隨訪臺賬在TTR的穩定性達標率管理上均起到了較大的促進作用，建立隨訪臺賬群體的TTR達標率高于未建立隨訪臺賬的群體(P<0.001)。詳見表1。

表1 是否建立華法林治療隨訪臺賬病人兩種計算方法所得TTR達標率比較 單位：%

3 討論

3.1 關于現有TTR計算方法以及指南更新的再思考 2018版本的心房顫動管理指南及之前的各類文獻中曾多次提及將TTR≥65%視為達標即所謂的華法林抗凝高質量，許多學者和團隊也多次在臨床隨訪過程中告知患方注意關注該指標并多次應用該指標對病人的依從性、達標率等進行評判，然而關于“65%應該如何計算和校正”這一主題的研究卻極少見甚至可以說止步不前[14,17-18]。中國心房顫動注冊研究成果[5]顯示，國人的高質量華法林抗凝達標率僅為15%左右[19]，該數據在國內其他團隊類似研究中的流行病學調查結果為12%～19%[6]。本研究在統計過程中發現在篩選范圍內的455例病人中，TTR≥65%的僅有67例(達標率14.73%)；而該指標在加拿大和土耳其的臨床調研中分別高達57.1%和68.8%[6,20]；對于國人TTR達標率低下這一現狀不容樂觀。如果以2021版本指南推薦的TTR達標率70%計算，國人TTR達標率則更低，指南的更新再一次凸顯了TTR的重要意義，同時管理數據的前移也體現了國內專家對于心房顫動抗凝治療達標的上游管理理念，以數據促管理、用管理促達標，這也是實現“健康中國2030”的重要體現[21]。

現有的關于TTR的計算方法主要有兩種：第一種計算方法是以香港大學自主研發的HKU AF CAL[1,3]軟件為代表的依靠智慧化醫學經過統計建模得出對應方程式計算所得，這類方法可以籠統的稱為應用軟件計算法，這類方法的建模依據主要來源于單個中心研究或部分既往數據庫模擬建模設計，不可避免地存在代表性差、樣本量小的缺點，在此不做贅述。另一種是沿用多年的傳統次數達標計算法，該方法計算簡便，較為適合臨床簡易統計和病人教育推廣，但由于華法林的藥理作用受到基因多態性以及多種食物、藥物的影響[22-23]。因此，真實世界中的華法林INR波動遠遠超出我們的想象，而病人測量所得的INR可能只能反映出抽血測量前后幾天內的真實情況，對于隨訪時間動態性的觀測則十分欠缺，同時該方法過于機械地遵循“INR范圍2.0～3.0”這一標準，對于老齡病人和出血風險較大以及部分其他臨床情況的病人并非完全適用。

3.2 浮動次數達標計算法的提出和應用價值 本研究結果顯示，浮動次數達標計算法所得結果與傳統次數達標計算法具有良好的一致性且準確性高。本研究遵循現有的“次數達標”計算理念，在既往TTR計算方法的基礎上，創新設計了浮動次數達標計算法，浮動次數達標計算法的最大優點在于更加個體化和個性化地制定屬于每例病人的適宜INR范圍，相比于傳統達標次數計算法而言可以更加靈活的用于不同臨床合并情況的病人護理管理；而浮動次數達標計算法設置的±0.5的范圍與現有華法林抗凝強度INR 2.0～3.0這一達標條件允許的波動范圍不謀而合；浮動次數達標計算法的應用可能也將更加貼合不同臨床合并情況的各類病人。平均值的應用加上浮動范圍的設置可能會使得該方法成為一種適用范圍更加廣泛的新型TTR計算方法。

3.3 隨訪臺賬的建立及其在臨床及護理管理和隨訪過程中的應用現狀分析 國內外眾多臨床研究中均提出華法林隨訪臺賬的建立、華法林專科門診的設定、抗凝和卒中預防專科醫師的培訓與設崗等手段均有利于促進華法林TTR的提高[12,24]。而隨訪臺賬的建立在臨床隨訪管理中具有“可操作性強、計算培訓易、實現空間大、醫患溝通好、投入成本低”的特點，值得廣大同仁相互借鑒學習并優先貫徹實施。本研究結果顯示，隨訪臺賬的建立能促進TTR的提升和達標。本管理團隊在建立實行華法林隨訪臺賬的過程中發現幾點疑惑和值得提升改進的地方：①如何在隨訪過程中提高患方的認知意識。隨訪過程中團隊發現許多病人和家屬對使用華法林的原因、目標、隨訪監測參數等了解甚少，如何像普及“高血壓三率”[25]那般以提升病人對華法林和華法林TTR的認知值得努力和深思。②現有指南推薦TTR的計算。指南要求TTR的計算不少于6個月的INR監測數據且去除前6周的數據，對于這一點本團隊認為仍有待商榷和改進。首先，由于疾病診斷的確立以及病人的隨訪依從性難以符合理想狀態下的精準和統一，比如對于“隨訪周期大于6個月但隨訪次數明顯不足”以及“隨訪周期小于6個月但是隨訪依從性良好且隨訪INR次數足夠多”的病人而言，“6個月”這一標準是否合理值得大家思索。其次，關于“去除前6周數據”這一定義，本團隊認為也存在合理性和不足，合理的方面在于去除了病人在初始階段由于藥物代謝不穩定以及調整藥物帶來的INR波動對TTR計算導致的影響[1]；但其不足之處在于忽略了部分前期INR已然調整和控制良好的病人，隨訪過程中團隊發現該部分病人可能由于前期INR已經多次達標可能在后期的隨訪過程中逐漸延長隨訪間隔周期[14]，而由此帶來的TTR計算誤差則難以避免；同樣給隨訪中各項指標參數的計算確立帶來了困難和挑戰。③關于隨訪臺賬的內容設定。隨訪過程中部分病人和家屬對于隨訪團隊的部分調研問題持保守甚至拒絕回答狀態，這對臨床治療、隨訪等管理工作造成了極大不便甚至阻力，筆者呼吁廣大同道共同努力進一步確定設置具有臨床和護理實用價值的隨訪參數并有效對病人進行科普教育，進而在地區范圍內甚至多個醫療單元中建立一份共同的臨床管理隨訪問卷，通過數據庫平臺共享等方式以期在智慧醫學和電子醫學為背景下的醫學發展中為實現華法林的精準抗凝治療以及提升TTR的達標率而努力。