頭孢呋辛聯合加替沙星治療老年泌尿道感染患者的療效觀察及臨床價值

陳志強 于汝通 王軍 王磊 王健

(承德市中心醫院泌尿外科，承德 067000 )

泌尿道感染(urinary tract infections，UTI)為生殖系統的常見疾病，據統計，我國UTI約占院內感染的20.8%～31.7%[1]。老年群體生理機能衰退，易患UTI，且病情易反復發作、纏綿難愈[2]。炎癥反應、免疫應答及氧化應激反應異常是感染性疾病的共同病理生理特征[3]。加替沙星、頭孢呋辛均為臨床治療UTI常用抗感染藥物。研究證實，頭孢呋辛聯合左氧氟沙星治療UTI臨床療效顯著[4]。而第4代氟喹諾酮類藥物加替沙星較左氧氟沙星具有抗菌活性強、抗菌譜廣、生物利用度高、藥代動力學性能好等優勢[5]。頭孢呋辛聯合加替沙星能否進一步提高療效尚未明確，故本研究初次嘗試探討頭孢呋辛聯合加替沙星治療老年UTI的療效，并分析其對血清、尿液中炎性因子、氧化應激的影響，旨在為臨床提供參考依據。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年1月—2019年2月老年UTI患者118例，隨機數字表法分組，各59例。2組性別、年齡、體質量指數、病程、病情程度、尿白細胞數、尿細菌數均衡可比(P＞0.05)，見表1。本研究經我院倫理委員會審批通過。

表1 2組一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of 2 groups

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①均符合亞洲泌尿協會(urological association of Asia，UAA)診斷標準[6]；②經中段尿細菌培養、血液細菌培養、尿涂片鏡檢細菌等檢查明確診斷；③無頭孢菌素、喹諾酮類藥物過敏史；④患者及家屬知情并簽署知情承諾書。

1.2.2 排除標準

①血肌酐≥442 μmol/L的慢性腎炎病例；②由于尿路解剖畸形而發病的病例；③合并心血管、肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病；④近期接受其他抗菌藥物治療；⑤自身免疫系統病變；⑥精神系統疾病。

1.3 方法

1.3.1 對照組

給予加替沙星(南京圣和藥業股份有限公司，國藥準字H20041417)治療，0.2 g/次，靜滴，2 次/d。

1.3.2 觀察組

于對照組基礎上加用頭孢呋辛(海南金抗制藥有限公司，國藥準字H20067361)，1.5 g頭孢呋辛+250 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜滴，滴注時間＞1 h，2 次/d。2組均持續治療7 d。

1.3.3 檢測方法

尿細菌培養、尿白細胞鏡檢：無菌收集中段尿液，取0.01 mL接種血平板及葡萄糖肉湯基，置35℃培養24 h，觀察細菌計數；留取0.2 mL尿沉渣標本采用日本Olympus CH2光學顯微鏡進行顯微鏡鏡檢尿白細胞。血清及尿液指標檢測：采集靜脈血5 mL，離心(時間15 min，半徑8 cm，轉速3500 r/min)，取血清；留取晨起中段尿10 mL，離心棄去殘渣保留上清，以上海西唐生物公司酶聯免疫吸附試驗法(ELISA)試劑盒測定組織因子(TF)、白介素-12(IL-12)、白介素-1β(IL-1β)；以南京建成生物研究所的TBA試劑盒測定晚期蛋白氧化產物(AOPP)、丙二醛(MDA)。

1.4 觀察指標

①治療效果。②治療前后細菌學變化情況。③癥狀改善情況(尿路疼痛、尿急、尿頻)。④治療前后血清、尿液中炎性因子(TF、IL-12、IL-1β)水平。⑤治療前后血清、尿液中氧化應激指標(MDA、AOPP)水平。⑥不良反應(皮疹、惡心、上腹部不適)。

1.5 療效標準

臨床癥狀與體征、尿檢及細菌學檢查結果均顯示正常為顯效；臨床癥狀與體征明顯減輕，尿檢結果輕微異常，細菌學檢查為陰性為有效；臨床癥狀與體征無明顯變化，實驗室檢查結果異常為無效。將顯效、有效計入總有效。

1.6 統計學方法

采用SPSS22.0統計分析軟件，計數資料以率表示，采用χ2檢驗；計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與夏皮羅-威爾克法檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態分布，以平均數±標準差描述，組間比較用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果

觀察組顯效39例，有效17例，無效3例，總有效率94.92%(56/59)；對照組顯效30例，有效18例，無效11例，總有效率81.36%(48/59)。觀察組總有效率高于對照組(χ2=5.187，P=0.023)。

2.2 細菌學變化情況

治療前，兩組尿白細胞鏡檢、尿細菌培養相比，差異無統計學意義(P＞0.05)；治療7 d后兩組尿白細胞鏡檢、尿細菌培養低于治療前，觀察組低于對照組(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后細菌學變化情況比較Tab.2 Comparison of bacteriological changes between the two groups before and after treatment

2.3 癥狀改善情況

治療前，兩組尿路疼痛、尿急、尿頻評分相比，差異無統計學意義(P＞0.05)；兩組治療7 d后尿路疼痛、尿急、尿頻評分低于治療前，觀察組低于對照組(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組癥狀改善情況Tab.3 The improvement of symptoms in the two groups

2.4 炎性因子水平

兩組治療前血清、尿液中TF、IL-12、IL-1β水平相比，差異無統計學意義(P＞0.05)；兩組治療7 d后血清、尿液中TF、IL-12、IL-1β水平低于治療前，觀察組低于對照組(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后炎性因子水平比較Tab.4 Comparison of the levels of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

2.5 氧化應激指標

治療前，兩組血清、尿液中MDA、AOPP水平相比，差異無統計學意義(P＞0.05)；治療7 d后兩組血清、尿液中MDA、AOPP水平低于治療前，觀察組低于對照組(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后氧化應激指標水平比較Tab.5 Comparison of oxidative stress index levels between the two groups before and after treatment

2.6 不良反應

觀察組發生皮疹2例，惡心3例，上腹部不適2例，總發生率11.86%(7/59)；對照組發生皮疹1例，惡心2例，上腹部不適2例，總發生率8.47%(5/59)。兩組不良反應發生率無顯著差異(χ2=0.371，P=0.542)。

3 討論

UTI發病率僅次于呼吸道感染而位于老年感染性疾病的第2位[7]。65歲以上達20%，70歲以上達33.33%，80歲以上的可高達50%[8]。老年UTI患者由于免疫自隱及免疫監視失調，對外界侵襲的抵抗力降低，加之抗生素藥物使用頻繁，造成真菌雙重感染，且極易出現耐藥性，給臨床治療帶來困難[9]。因此，尋找安全、有效的治療措施具有重要臨床意義。

目前，針對老年UTI的治療主要以抗生素抗菌治療為主。喹諾酮類抗生素以細菌DNA為靶，通過妨礙DNA旋轉酶，造成染色體不可逆損害，抑制細菌細胞分裂，具有抗菌譜廣、生物利用度高、抗菌作用強的特點，臨床應用廣泛。前列腺包膜屏障可對藥物滲入產生影響，故能在前列腺中達到有效濃度的抗生素有限，而喹諾酮類抗生素對前列腺組織滲透性良好，是在前列腺中濃度較高的藥物。在尿液或泌尿系統中濃度較高、有效濃度持續時間較長，治療UTI較其他抗生素效果更佳。加替沙星是第4代氟喹諾酮類藥物，其無酶誘導作用，可直接進入血液循環，有著較高血藥濃度，由于其C7位哌嗪基結構不同于以往氟喹諾酮類藥物，故抗菌譜明顯擴大，且經C8位甲氧基可減少光敏反應，提高藥物安全性。加替沙星可抑制細菌拓撲異構酶IV和DNA旋轉酶，阻礙細菌DNA復制、轉錄及修復，具有較高抗菌活性[10]。體外試驗及臨床使用結果均表明，加替沙星對革蘭陰性菌(大埃希菌、奇異變形桿菌和淋病奈瑟菌等)、革蘭陽性菌和其他微生物均具有抗菌活性[11]。王琦等[12]研究表明，與第三代氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星相比，加替沙星治療UTI療效確切，能夠調節血清炎性因子表達，減輕臨床癥狀。頭孢呋辛是第二代頭孢菌素，通過結合細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)，抑制細胞分裂和生長，可用于敏感菌所致的UTI、呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、耳鼻喉科感染等[13]。與其他頭孢菌素相比，頭孢呋辛鈉突出優點在于對耐藥菌所產生的β-內酰胺酶高度穩定。曹譯丹等[14]研究顯示，頭孢呋辛聯合左氧氟沙星治療UTI療效顯著，可改善血清和尿液炎癥因子表達。目前，頭孢呋辛聯合加替沙星能否進一步提高療效尚未明確，故本研究初次嘗試采用頭孢呋辛聯合加替沙星治療老年泌尿道感染患者，發現聯合治療可降低尿白細胞鏡檢和尿培養細菌數量，促進癥狀改善，提高總有效率。提示二者聯用可發揮協調效用，充分發揮藥物有效成分，促進機體對多種病原菌的清除能力，進而控制臨床癥狀。為進步明確頭孢呋辛聯合加替沙星的療效，其作用機制的研究為目前研究的一大熱點。

UTI病程中炎癥反應的激活以多種炎癥細胞因子的大量分泌為特征[15]。TF是跨膜前凝血糖蛋白和白細胞受體超家族成員，病原菌細胞表面成分、前炎性白細胞與活化宿主細胞釋放的膜微粒均可誘導TF表達[16]。故感染發生時，TF大量釋放。IL-1β具有直接致炎活性，可直接促進炎性反應級聯激活[17]。IL-12具有免疫刺激作用，可刺激細胞介導的免疫應答能力[18]。研究顯示，UTI患者普遍存在TF、IL-12、IL-1β高表達情況[19]。可見上述指標在UTI病情進展中發揮重要作用，故測定其表達可為療效評估提供一定參考。本研究數據顯示，頭孢呋辛聯合加替沙星可降低老年UTI患者血清、尿液中TF、IL-12、IL-1β水平，減輕炎癥反應，促進機體內環境穩定，抑制病情進展。可能原因為頭孢呋辛聯合加替沙星發揮協調效用，抗菌譜進一步擴大，促進病原菌清除，加強機體炎癥反應調節。

在UTI病程中，感染狀態能夠增加氧自由基(OFR)大量生成、蓄積，導致氧化應激反應過度激活[20]。AOPP、MDA是OFR蓄積后與脂質、蛋白質發生氧化反應的產物，其生成量可反映氧化應激程度[21]。本研究數據顯示，頭孢呋辛聯合加替沙星可進一步降低血清、尿液中MDA、AOPP水平，緩解氧化應激反應，促進老年UTI患者康復。考慮與聯合用藥促進病原菌清除，迅速控制感染狀態有關。此外，頭孢呋辛聯合加替沙星并未增加不良反應，安全性高。

綜上可知，頭孢呋辛聯合加替沙星治療老年UTI患者，可降低尿白細胞鏡檢和尿培養細菌數量及血清、尿液中炎性因子、氧化應激指標水平，促進癥狀改善，療效顯著，且安全性高。但本研究樣本量有限，且未進行長期隨訪，故頭孢呋辛聯合加替沙星治療老年UTI的遠期療效及作用機制有待更多多中心、大樣本長期研究進步分析。