抗菌藥物治療傷寒綜合征的網狀Meta分析

徐虹 王重娟 皮婷 梁月琴

(昆明醫科大學附屬延安醫院藥學部，昆明 650051)

傷寒綜合征(typhoidal syndrome)是由傷寒沙門菌或副傷寒沙門菌引起的，經糞-口途徑傳播的急性腸道傳染病，并有發熱、腹瀉等癥狀。傷寒綜合征是我國的中南和西南地區、亞洲南亞和東南亞、中東、非洲以及南美洲的重要公共衛生問題，主要累及兒童和青年[1-2]。筆者關注到2005—2009年，沙門菌對多種抗菌藥物的耐藥性呈增加趨勢。有文獻報道，對環丙沙星耐藥的沙門菌株比例也逐年增加，并且環丙沙星對沙門菌的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)由0.06 μg/mL上升至32 μg/mL，而第三代頭孢菌素對于沙門菌敏感的折點卻有所下降[3]。同時第48版桑福德《抗微生物治療指南》已將在亞洲獲得的傷寒綜合征治療方案修改為選擇頭孢曲松、阿奇霉素和氯霉素這3種藥物的其中之一進行治療[4]。而世界衛生組織(World Health Organization,WHO)[2]和中國第2版《國家抗微生物治療指南》[5]以及2015版抗菌藥物臨床應用指導原則[6]，對于傷寒、副傷寒沙門菌感染的患者，仍然推薦首選治療方案為左氧氟沙星、環丙沙星和頭孢曲松這3種藥物的其中之一進行治療。因此，本研究對近10年來治療傷寒、副傷寒的抗菌藥物有效性、安全性進行分析[7]，旨在為臨床用藥提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 納入排除標準和結局指標

1.1.1 研究類型

隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)；文獻語言限定為中、英文。

1.1.2 研究對象

①血、骨髓、尿、糞便或其他體液標本中分離出傷寒沙門菌；②外斐式試驗傷寒沙門菌O凝集效價高于1:80或者副傷寒沙門菌H凝集效價高于1:160，伴有發熱、腹瀉、嘔吐等癥狀；符合①或者②。

1.1.3 干預措施

WHO和抗微生物治療指南推薦治療傷寒綜合征的抗菌藥物。患者根據臨床臨床癥狀，還給予止瀉、補液等對癥支持治療，但不用其他抗生素。

1.1.4 結局指標

①有效性指標：抗菌藥物治療失敗率；②安全性指標：不良反應發生率。

1.1.5 排除標準

①不符合上述標準的，正在進行或尚未發布研究結果的試驗；②研究數據不全或無法獲取全文的研究；③缺少本研究分析指標數據的文獻；④重復發表文獻；⑤體外試驗；⑥動物實驗。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索英文數據庫Cochrane Library、PubMed、EMbase、ClinicalTrials，中文數據庫CBM、WanFang Data、VIP、CNKI和中國臨床試驗注冊中心數據庫，搜集有關抗菌藥物治療沙門菌感染的RCT，檢索時限均為2010年1月—2020年8月。人工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：沙門菌、傷寒、副傷寒、抗菌藥物、喹諾酮、沙星、頭孢、磺胺、氯霉素、阿奇霉素和西林等。英文檢索詞包括：typhoidal syndrome、enteric fever、typhoid fever、Salmonella、ofloxacin、levofloxacin、gatifloxacin、chloramphenicol、ceftriaxone、azithromyci、ampicillin等，研究類型限定為“RCT，臨床試驗(clinical trial)”。

1.3 文獻篩選與資料提取

采用EndnoteX9去重與手工去重相結合，根據制定的納排標準篩選文獻，將不同的數據庫中檢索得到的文獻檢索進行合并，以建立新的信息數據庫，下載全文。篩選文獻、提取資料由2名研究者獨立進行，并進行交叉核對。存在分歧的地方，則采用討論以及與第三方協商的方式解決。對于未確定但對本研究非常重要的信息，如有需要，通過郵件、電話聯系向原始研究作者獲取。資料提取內容包括：①納入RCT的基本信息包括：研究題目、第一作者、發表雜志等；②研究對象的基線特征和干預措施；③偏倚風險評價的關鍵要素；④所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

根據Cochrane系統評價員手冊5.3版推薦的質量評價工具，對所納入RCT研究的方法學、文獻質量進行評價，內容包括：隨機方法、分配隱藏、盲法、結局數據完整性、選擇性報告、脫落病例數和其他偏倚。每個項目又分為高風險、低風險和不確定性風險3個選項，并根據所納入的RCT研究對以上各個方面的描述，研究者進行判讀并進行文獻質量評價。

1.5 統計分析

采用RevMan 5.3進行納入文獻質量評價。采用Stata 15.0制作網絡關系圖，其中一個節點代表一種干預藥物，節點的大小代表該干預藥物的樣本量，連接節點之間的線條粗細表示在該干預措施下納入研究數量的多少。最后采用貝葉斯模型進行網狀Meta分析。然后，對納入研究中的干預措施進行直接證據或間接證據比較，由于本文的結局指標為二分類變量，所以采用相對危險度(relative risk,RR)為效應指標，以95%可信區間及P＜0.05作為統計學差異的標準。各藥物間直接證據和間接證據比較的一致性采用節點切割法評價，以P＞0.05判斷為一致，結果選擇一致性模型；同時根據貝葉斯網狀模型下得到的干預藥物排序概率，來判斷治療傷寒綜合征療效最佳、不良反應最少的藥物。通過在R4.0.2軟件中調用GeMTC和JAGS packages，完成貝葉斯網狀模型的分析。

2 結果

2.1 文獻檢索

通過初步檢索策略，得到1090篇文獻，利用EndNoteX9軟件去除重復文獻174篇。人工閱讀剩余文獻的題名和摘要后排除受試對象和干預措施與本研究納入標準不符的文獻843篇，排除系統評價或者Meta分析35篇，初篩得到可能符合納入標準的19篇文獻。進一步閱讀全文，排除無法獲取全文或者數據重復的文獻2篇，最終納入17個RCT。文獻篩選流程，見圖1。

2.2 文獻基本特征及質量評價

本研究共納入17個RCT[8-24]，共2793例傷寒綜合征患者，治療組1434例，對照組1359例。納入研究基本特征見表1。所有研究均為隨機對照試驗，但僅7篇提及具體隨機方法，其中4篇為隨機數字表法[13-14,16,23]，3篇為計算機隨機分配[8,10,22]。由于不同藥物給藥頻次和途徑不同，所以僅1篇為雙盲試驗[11]，其余為開放性試驗。其中3篇實施分配隱藏[9-11]，17篇數據完整。偏倚風險評價見圖2～3。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 General information of included studies

2.3 異質性及不一致性檢驗

對納入研究的2個結局指標進行異質性檢驗，結果示治療失敗率P=0.94，I2=0；不良反應發生率P=0.96，I2=0.03%，結果顯示差異均無統計學意義(P＞0.05)，說明直接比較與間接比較結果無不一致性，故采用一致性模型分析。2個結局指標PSRF均等于1或接近于1，模型穩定性好。

2.4 證據網絡圖

共14項研究報告了治療失敗率，樣本量2611例；14個研究報告了不良反應發生率，樣本量2453例。兩者有連線表示有直接比較，無連線表示無直接比較，兩圖均無閉合環。連線的粗細代表涉及研究的多少，節點大小表示該干預藥物的樣本量，見圖4～5。

2.5 收斂結果分析

由Brooks-Gelman-Rubin診斷圖可知，經過5000次預迭代后縮減因子的中位值及97.50%值均趨向于1，且PSRF值均為1.00，因此模型收斂程度較好，見圖6～7。

2.6 網狀Meta分析

治療失敗率的網狀Meta分析結果顯示，不同的治療方案治療患者后，頭孢他啶較氨芐西林、左氧氟沙星、美洛西林鈉/舒巴坦鈉治療失敗率低，差異具有統計學意義(P＜0.05)；而甲磺酸帕珠沙星治療失敗率也較左氧氟沙星、美洛西林鈉/舒巴坦鈉低，差異也具有統計學意義(P＜0.05)，其它治療方案之間的比較均無統計學意義(P＞0.05)，結果都跨過了無效線1；在不良反應發生率方面，頭孢他啶較氨芐西林不良反應發生率低，差異具有統計學意義(P＜0.05)，其他藥物之間無明顯差異(P＞0.05)。詳見下圖8～9。

2.7 概率排序

根據固定效應模型比較結果，使用R 軟件GeMTC包制作治療失敗率、不良反應發生的RANK Probability圖，用柱狀圖高低來評價療效排序，見圖10～11。結合RANK Probability圖、Meta分析與納入文獻結果，最終得出，①治療失敗率排序：頭孢他啶＜甲磺酸帕珠沙星＜莫西沙星＜氨芐西林＜左氧氟沙星＜阿奇霉素＜加替沙星＜頭孢曲松＜環丙沙星＜氧氟沙星＜氯霉素＜美洛西林鈉/舒巴坦鈉；②不良反應發生率排序：莫西沙星＜頭孢他啶＜頭孢噻肟＜氧氟沙星＜阿奇霉素＜頭孢曲松＜加替沙星＜左氧氟沙星＜氯霉素＜氨芐西林＜甲磺酸帕珠沙星。

2.8 發表偏倚

以治療失敗率這一結局指標為例制作漏斗圖，見圖12。顯示漏斗圖基本對稱，提示發表偏倚較小，但仍有一個散點位于漏斗底部，說明存在小樣本影響。

3 討論

傷寒綜合征主要發生在我國的溫帶和亞熱帶地區，尤其是云南、廣西以及福建等省份[25]，是我國重點防控的乙類傳染病之一，但如果延遲或無法進行抗菌治療，則死亡率較高，威脅著患者的生命健康安全。

本次網狀Meta分析結果顯示，在傷寒綜合征的單藥治療措施中，頭孢他啶的治療失敗率最低，不良反應發生率排倒數第二，也比較低；其次是莫西沙星，不良反應發生率最低，治療失敗率也較低；雖然甲磺酸帕珠沙星的治療失敗率也較低，但是，其不良反應發生率最高，不推薦用于治療傷寒綜合征。回顧第48版桑福德《抗微生物治療指南》以及中國第2版《國家抗微生物治療指南》所推薦的治療藥物，頭孢曲松、阿奇霉素、氯霉素、左氧氟沙星以及環丙沙星之間的比較，治療失敗率排序為：左氧氟沙星＜阿奇霉素＜頭孢曲松＜環丙沙星＜氯霉素；不良反應發生率排序：阿奇霉素＜頭孢曲松＜左氧氟沙星＜氯霉素。結果顯示氯霉素的治療失敗率和不良反應均較高，不推薦經驗性使用氯霉素治療傷寒綜合征；結合近年來我國沙門菌的耐藥性研究[26]，結果顯示環丙沙星體外對傷寒、副傷寒沙門菌的耐藥率較高，與我們的分析結果相符，治療失敗率也高于指南推薦的其他藥物，故也不推薦經驗性治療傷寒綜合征。左氧氟氟沙星雖然治療失敗率較阿奇霉素、頭孢曲松低，但氟喹諾酮類藥物之間存在交叉耐藥現象，應慎重經驗用藥，但體外對氟喹諾酮敏感的沙門菌，可以使用左氧氟沙星治療；對于阿奇霉素和頭孢曲松，如當地沙門菌的耐藥率低于40%，可以經驗性地治療傷寒綜合癥。對于未成年人或者妊娠期女性，氟喹酮長期使用的不良反應并沒有在試驗里提及[27-28]，推薦選擇阿奇霉素、頭孢曲松等第三代頭孢菌素進行治療。頭孢他啶與莫西沙星雖然治療失敗率及不良反應率最低，但研究樣本量較少，臨床上應謹慎使用。如果存在喹諾酮耐藥的沙門菌，可以考慮使用第三代頭孢菌類藥物治療，并加強改善飲水和食物衛生條件、減少沙門菌感染發病率，持續監測當地細菌耐藥情況。

本研究收集治療傷寒綜合征的抗菌藥物隨機對照試驗并按照NMA-PRISMA擴展聲明報告，但仍具有一定局限性：①由于檢索策略的語言限制，無法檢索符合入選標準的所有研究；②納入文獻質量方面：大多數研究因給藥方法不同，無法做到分配隱藏和雙盲，大部分為隨機開放性試驗；僅個別文獻為多中心隨機雙盲對照研究；③各個研究納入的人群之間在種族和年齡等方面存在一定程度的臨床異質性，可能會影響結果的穩定性；④研究對于某些干預措施納入的研究數量有限，增加了結果的偶然性。