植物活性成分抗骨質疏松癥的研究進展

賈銘杰，駱嘉原，蔣士龍，包怡紅,

（1.東北林業(yè)大學，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江飛鶴乳業(yè)有限公司，北京 100015）

骨質疏松癥（Osteoporosis，OP）是一種常見的骨骼疾病，骨質疏松癥的原因非常復雜，其與衰老、內分泌紊亂、鈣吸收不良以及免疫、營養(yǎng)和遺傳因素密切相關[1]。其特征是骨量低、骨組織微結構退化，骨脆化導致骨折風險升高，從而引起致殘率、致死率風險升高，尤其是對老年人和絕經后婦女影響最大[2]。骨質疏松主要分為兩類[3]：第一類為絕經后骨質疏松癥（Ⅰ型骨質疏松癥），絕經后婦女因體內雌激素水平下降，導致大量鈣流失，從而導致Ⅰ型骨質疏松，大約50%的絕經后女性都患有不同程度的骨質疏松[4]。第二類為老年骨質疏松癥（Ⅱ型骨質疏松癥），是由衰老導致缺乏鈣或甲狀旁腺活性增加所引起的。據(jù)全球健康大數(shù)據(jù)分析，50 歲以上的人群中，男性約有20%幾率患有骨質疏松性骨折，而女性患病率高達30%[5]。

我國是骨質疏松高發(fā)國家，并且隨著世界老齡化進程加快，如何防治骨質疏松成為了全世界亟待解決的問題[6]。自21 世紀至今，已經開發(fā)了多種藥物和方法用來治療骨質疏松，主要有物理學療法、運動療法、藥物療法等[7]。其中，藥物療法包括服用鈣制劑、維生素、甲狀旁腺激素、雌激素類藥物、選擇性雌激素受體調節(jié)劑如雷洛昔芬、降鈣素、雙磷酸鹽類、抗體藥物、組織蛋白酶K 抑制劑、雙重作用機制藥物如鍶鹽、c-Src 激酶抑制劑如賽拉替尼等[8]。這些藥物在治療骨質疏松方面都有一定的效果，但是在發(fā)揮作用的同時都會有一定的缺點[9]。大多數(shù)藥物都可減少骨的丟失[10]，但不能恢復丟失的骨密度和骨強度。因此，能刺激新骨形成、達到骨吸收和骨形成重新平衡的治療方法成為新的研究熱點。

近年來，包括中藥在內的食物療法防治骨質疏松癥開始引起人們的關注，與傳統(tǒng)化學合成藥物相比，有著幾千年用藥經驗的中藥以不良反應較少，長期使用效果更明顯等特點而得到認可[11]。植物活性成分已經被證明是預防骨質疏松新方法的潛在來源[12]，例如多糖、黃酮等活性物質，這些活性物質通過調節(jié)骨特異性基質蛋白、轉錄因子、信號通路、靶點、OPG/RANKL 系統(tǒng)發(fā)揮作用，通過自身特性治療骨質疏松癥[13]，可以最大程度的減少副作用的產生。黃精、杜仲、巴戟天、淫羊藿等植物的提取物都有試驗證明可用于防治骨質疏松的理論基礎，具有誘導成骨細胞分化、預防破骨細胞形成等功能[14]。因此，開發(fā)天然產物，尋找更安全高效的方法具有重要意義[15]。世界各國也開始在功能性食品領域展開相關研究和開發(fā)，我國在藥食同源方面擁有悠久的歷史和豐富的實踐經驗，藥食同源的植物具有多種安全高效實用的活性成分，并且可以在人們飲食的同時防治疾病，達到“藥膳食療”的效果[16]。本文綜述了近年來具有抗骨質疏松作用的植物來源活性成分的研究進展及其作用機制，為開發(fā)具有抗骨質疏松效果的功能食品提供新思路。

1 骨質疏松癥成因及其防治機制

1.1 骨質疏松癥形成的原因

骨骼是一種不斷形成和生長的組織，“重塑”過程是骨組織不斷更新和替換的過程，其中有兩個明顯的階段：骨形成（Bone formation）和骨吸收（Bone resorption）[17]。兩種特殊的細胞即成骨細胞（Osteoblast）和破骨細胞（Osteoclast）參與骨重塑。在骨形成過程中，成骨細胞將新的組織填滿骨腔；在骨吸收過程中，破骨細胞溶解骨組織。在正常和健康的情況下，骨吸收和骨形成是動態(tài)平衡的，舊的組織不斷被新的組織取代。但在骨吸收速度快于骨形成速度的不平衡狀態(tài)下，骨組織會流失，導致骨質疏松癥的發(fā)生[18]。

1.2 骨骼健康指標

由于骨骼是鈣在人體內最主要的貯存機構，鈣對骨骼健康至關重要。當體內鈣含量降低時，一系列生理反應（如誘導甲狀旁腺激素觸發(fā)骨鈣釋放、增加腸鈣吸收和增加腎鈣重吸收）將啟動進而維持鈣分子體內平衡[19]。通過測定血清和尿液中的鈣水平來判斷體內礦物質水平，并可以用做臨床試驗。在骨重建階段，也可以通過測定骨密度（Bone Mineral Density，BMD）、骨微結構和生化指標等作為治療評估方法和骨骼健康評價[20]。骨密度是世界公認的衡量骨強度的主要指標，而骨微結構是衡量骨質量的主要指標，如測定骨小梁數(shù)目、之間的距離[21]。骨組織的細胞結構也作為生物標志物被用做骨轉換和骨丟失的測定和監(jiān)測指標，根據(jù)血液或尿液中的測定結果可以判斷成骨細胞或破骨細胞的生長狀態(tài)，繼而進行骨重塑的評估[22]。通常在進行1～3 個月的治療后，就可以監(jiān)測到生化指標的變化，其中最為關鍵的指標就是成骨細胞或破骨細胞分泌的酶或者蛋白質[23]。

根據(jù)生物標志物反映骨重塑的階段不同，可將其分為骨形成標志物和骨吸收標志物（表1）。

表1 常用的骨轉換標志物Table 1 Commonly used markers of bone turnover

1.3 骨質疏松癥的防治機制

1.3.1 雌激素受體機制 在中醫(yī)藥理中，活血化瘀類、補益類、清熱類中藥均富含植物雌激素，而植物雌激素在骨質疏松病理機制、細胞生理活性中發(fā)揮重要作用[24]。王浩等[25]研究表明，植物雌激素可以發(fā)揮與雌激素類似功能，一方面能夠與骨表面受體結合，促進成骨細胞增殖分化，同時抑制破骨細胞的活性，使骨吸收弱于骨形成；另一方面，植物雌激素還可以刺激成骨細胞分泌骨保護素，可與RANK 競爭性結合RANKL，減弱破骨細胞分化，使其發(fā)生凋亡[26]。

1.3.2 骨代謝相關細胞因子機制 體內雌激素水平低下時，一些與骨代謝相關的細胞因子釋放有所增加，加速了骨吸收。例如白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）會增加，而經過植物天然成分治療，細胞因子含量會被降低，并會抑制其骨吸收過程。此外，植物活性成分還可以促進骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化而抑制其向成脂細胞方向分化[27]。

1.3.3 氧化應激機制 研究發(fā)現(xiàn)，自由基與人類多種疾病的產生都有密切關系。自由基的過量生成，會導致體內活性氧ROS 與抗氧化之間的不平衡即氧化應激。郁樺等[28]研究發(fā)現(xiàn)氧化應激是引發(fā)骨質疏松的重要機制之一，而ROS 能促進破骨細胞分化同時抑制骨吸收，實驗表明大豆異黃酮和牛初乳復合制劑（SIBC）能夠清除ROS，從而達到緩解骨質疏松的目的。邱俊杰等[29]研究發(fā)現(xiàn)，植物活性成分例如白藜蘆醇，可以通過激活SIRT-1 通路促進成骨分化，還可以通過抑制p66shc 磷酸化從而抑制成骨細胞凋亡，進而減少骨丟失，起到治療骨質疏松的作用。

1.3.4 調節(jié)信號通路機制 近年來，研究發(fā)現(xiàn)Wnt/βcatenin 信號通路與成骨細胞增殖分化密切相關，此通路圍繞低密度脂蛋白相關蛋白5（LRP5）和β-連環(huán)蛋白兩個關鍵信號因子進行調控。LRP5 主要負責調節(jié)骨量，而β-連環(huán)蛋白決定通路的開閉，植物活性成分可以抑制Wnt 信號通路的抑制劑DKK1 的表達，使LRP5 和β-連環(huán)蛋白表達增加，改善骨質疏松癥[30-32]。

2 天然植物成分抗骨質疏松癥的作用機制

植物是具有廣泛生物活性的醫(yī)藥產品的重要來源，據(jù)統(tǒng)計近一半的藥物來源于植物天然成分，其中多糖類、黃酮類、異黃酮類、多酚類等物質都具有預防治療骨質疏松的潛力，本文中歸納總結了具有潛在治療效果的植物，其化合物可以用做骨保護劑，如表2 所示。

表2 潛在治療骨質疏松的天然植物成分Table 2 Potential natural plant ingredients for the treatment of osteoporosis

2.1 多糖類

多糖是植物中最主要的活性成分之一，目前研究發(fā)現(xiàn)多糖的主要功能有：降血糖、降血脂、抗病毒、抗炎、抗骨質疏松等功效[31]，且具有非常廣闊的應用前景。大量研究表明，多糖可以通過提高1,25-二羥基維生素D3濃度，使鈣在骨中沉淀；還可以提高成骨基因的表達量，通過調節(jié)細胞因子、信號通路等方式達到骨密度增加，緩解骨質疏松癥狀[32]。

2.1.1 淫羊藿多糖 淫羊藿多糖（Epimediumpolysaccharide，EPS）是淫羊藿中的主要活性物質，通過調節(jié)蛋白表達、雌激素靶點等機制達到治療骨質疏松癥的效果。Zheng 等[33]采用25 和100 μg/mL EPS 預處理成骨細胞后，使地塞米松處理的成骨細胞增殖，堿性磷酸酶活性和鈣含量的增加進一步證實了早期和晚期EPS 預處理對成骨細胞分化的影響。同時，EPS 預處理提高了Caspase-3 和Bax 表達的增加，Bcl-2 表達的減少以及PI3K、Akt 和mTOR 蛋白的磷酸化，此外，LRP-5、β-連環(huán)蛋白、Runx2 和Osx 的蛋白表達也在顯著上調。Xu 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿可通過直接調節(jié)雌激素相關的11 個靶點和一組5 個雌激素相關途徑的靶蛋白發(fā)揮抗骨質疏松作用。在徐浩軍[35]的研究中，采用以淫羊藿為主藥的溫腎強骨丸對骨質疏松患者進行臨床治療。經過6 個月的治療，在提升患者骨密度方面療效明顯，骨折發(fā)生率降低。

2.1.2 巴戟天多糖 巴戟天具有補腎陽、強筋骨之功效。巴戟天多糖（Morinda officinalispolysaccharide，MOP）作為巴戟天的主要活性成分，研究人員發(fā)現(xiàn)MOP 可以提高骨礦物質含量和生物力學強度，改善骨小梁微結構，促進成骨分化，還能夠降低雌激素治療所帶來的副作用[36]。劉汝銀等[37]對小鼠機體血清中的5-羥色胺（5-HT）進行測定，發(fā)現(xiàn)MOP 提高了機體5-HT、血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，促進了骨細胞增殖。還能夠增加雙磷酸鹽的重要組成物質血清P 的含量，顯著抑制破骨細胞的生成，減緩了小鼠骨質疏松癥狀。劉亦恒等[38]證明巴戟天多糖通過提高骨鈣素含量增加了大鼠的BMD 和骨礦物質含量（Bone Mineral Content，BMC），通過提高1,25-二羥基維生素D3濃度，使鈣在骨中沉淀，具有降低骨吸收的作用。綜上，MOP 通過促進成骨分化、加速鈣沉淀等機制發(fā)揮抗骨質疏松作用。

2.1.3 牛膝多糖 牛膝可用于治療腰膝酸軟，具有活血化瘀的功效。郎小琴等[39]發(fā)現(xiàn)灌胃牛膝多糖（Achyranthes bidentatapolysaccharides，ABP）的去勢大鼠血鈣和骨密度值明顯升高，90 d 后骨代謝通路和生物力學變化，證實了ABP 對骨質疏松大鼠OPG/RANK/RANKL 通路表達和血清骨代謝標志物水平均有影響，并且ABP 較大程度的提高了大鼠椎體和雙側股骨最大應力，且成劑量依賴型。Lin 等[40]發(fā)現(xiàn)ABP可以顯著促進MC3T3-E1 細胞增殖、分化和礦化，使成骨基因Runx2、Ost 的mRNA 表達量都有所提高。Runx2、Ost 可以調節(jié)骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）、唾液蛋白和骨鈣素的表達，從而促進骨形成的發(fā)生。ABP 和MOP 都可以使成骨基因分化表達，與此同時，ABP 還可以提高RANKL 信號通路的表達來強化骨骼。

2.1.4 肉蓯蓉多糖 肉蓯蓉被譽為“沙漠人參”，是我國傳統(tǒng)的中藥材，具有抗衰老、調整內分泌等作用。肉蓯蓉多糖（Polysaccharides ofCistanche deserticola，CDPS）主要通過激活信號通路、提高蛋白表達緩解骨質疏松癥。經研究，Wang 等[41]發(fā)現(xiàn)CDPS 對自發(fā)老年性骨質疏松模型（SAMP6）小鼠的治療作用主要是通過激活Wnt/β-連通蛋白信號通路實現(xiàn)的。骨形成和骨重塑過程主要是以骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（Bone Morphogenetic Protein-2，BMP-2）和OPN 的表達增加為特征，而肉蓯蓉多糖中的轉化因子和原生細胞增加了BMP-2 和OPN 的表達，增加骨礦化，同時顯著上調了p-GSK-3β，下調了p-β-連環(huán)蛋白。畢萃萃等[42]認為CDPS 可以通過降低成骨細胞和破骨細胞中TNF-α和白細胞介素-1β（IL-1β）的表達，促進蛋白質合成，并通過提高血磷血鈣沉淀導致骨小梁數(shù)目增加。

2.1.5 防風多糖 防風是一種多年生草本植物，防風多糖（Saposhnikovia divaricatapolysaccharide，SPS）具有抗腫瘤、抗氧化等功效。其可通過提高雌激素水平并激活相關受體改善骨質疏松癥。臨床表明，骨質疏松患者的雌激素水平降低導致機體失去了對免疫調節(jié)因子的控制，從而使成骨細胞對VitD 的轉錄活性降低，最終導致骨質疏松的發(fā)生。

徐俊[43]和李高峰等[44]探討了SPS 對于骨質疏松大鼠的治療效果，發(fā)現(xiàn)在給予防風多糖后，大鼠對于性激素敏感性增強，通過提高NO、一氧化氮合酶（NOS）水平和TGF-β1，達到抑制破骨細胞形成和促進成骨細胞分化的目的，并且降低免疫調節(jié)因子TNF-α和IL-6，抑制去勢大鼠骨吸收趨勢，達到治療效果。

2.1.6 黃芪多糖 黃芪為豆科植物黃芪的干燥根，具有提高機體免疫力、抗氧化等特點。在張小鈺等[45]的研究中，使用黃芪多糖（Astragaluspolysaccharide，APS）治療骨質疏松大鼠12 周，發(fā)現(xiàn)血清中骨鈣素水平、雌二醇（E2）水平、骨小梁數(shù)目（TB·N）和骨小梁厚度（Tb·Th）顯著增高，改善大鼠BMD 和骨微結構。并證明APS 通過BMP-2/Samd 信號通路治療骨質疏松癥。薛志遠[46]證明APS 通過調節(jié)骨轉換過程，抑制子宮萎縮，達到抗骨質疏松作用。Liu等[47]發(fā)現(xiàn)APS 可能通過破骨細胞生成和預防炎癥來改善骨質疏松癥。進一步分析表明，APS 通過改變腸道菌群結構來改善骨質疏松。在林漢明[48]的研究中，采用黃芪為主藥的補益肝腎療法治療骨質疏松患者，12 周后，患者骨量得到了有效維持，但骨密度值改善不明顯。此外，患者行走、站立所需時間相對于治療前有所減少，證明其對治療骨質疏松患者有一定成效。綜上，APS 可通過BMP-2/Samd 信號通路、抗炎和改善腸道菌群的方式來治療骨質疏松癥，并且可以改善骨微結構。

2.1.7 黃精多糖 黃精具有補氣、健脾、益腎的特點。黃精多糖（Polygonatum sibiricumpolysaccharides，PSP）作為黃精的一種主要活性成分，具有降糖降脂降壓、抗炎抑菌、抗骨質疏松等多種功效。而抗骨質疏松功能主要通過蛋白的積累表達和信號調控來實現(xiàn)。Du 等[49]研究表明，PSP 可以通過β-連環(huán)蛋白的核積累增加，導致成骨細胞相關基因的高表達，最終促進小鼠骨髓間充質干細胞的成骨分化。Cui等[50]認為PSP 通過信號調節(jié)激酶（ERK）/糖原合酶3β（GSK-3β）/β-連環(huán)蛋白信號通路促進成骨細胞分化和礦化。Han 等[51]證明PSP 可以通過增加BMP和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）來抑制去卵巢大鼠的骨丟失和預防骨質疏松癥。葉松慶等[52]發(fā)現(xiàn)PSP 提高大鼠脛骨中G 蛋白偶聯(lián)受體48（GPR48）的表達量，并可以通過cAMP-PKA-CREB 信號通路以及下游因子對骨代謝起到調控作用，改善骨質疏松癥。張磊等[53]進行實時熒光定量PCR 試驗，表明PSP 能夠提高Runx2、col1a1、骨鈣素的表達并且降低CTSK、ACP5 的表達。

2.1.8 枸杞多糖 枸杞是茄科、枸杞屬植物，主要分布在我國寧夏等地。枸杞多糖（Lycium barbarumpolysaccharide，LBP）作為枸杞的主要活性成分具有抗腫瘤、免疫調節(jié)、抗衰老、抗骨質疏松等功效。鄧佩佩等[54]認為LBP 能夠通過提高血清中NO 水平達到改善骨質疏松癥的目的。鐘誠等[55]證明LBP可以抑制破骨細胞活性，降低骨轉化率，加強骨形成。在Jing 等[56]的研究中，使用LBP 處理棕櫚酸（PA）誘導MC3T3-E1 細胞后，凋亡率下降，證明枸杞多糖通過miR-200b-3p/Chrdl1/PPARγ軸抑制PA誘導的成骨細胞凋亡，證明了枸杞多糖對肥胖誘導的骨質疏松癥有一定的保護作用。

2.2 黃酮類

黃酮類化合物廣泛存在于自然界中，具有多種生理活性和藥理作用。近年來，對黃酮類化合物在抗骨質疏松方面的研究也得到了重視，研究表明黃酮類化合物可以通過抑制破骨細胞刺激因子活性、提高血清雌二醇水平，改善骨微環(huán)境來緩解骨質疏松癥[57]。與多糖不同，黃酮還可以通過降低蛋白質FNDC1的表達改善骨質疏松癥，F(xiàn)NDC1 能抑制關鍵激酶Akt，導致細胞自噬活性增強，促進自噬體的形成，最終達到治療絕經后骨質疏松癥的效果[58]。

2.2.1 桑白皮總黃酮 桑白皮是桑科植物的干燥根皮，富含黃酮類物質，具有抗炎、抗癌、抗骨質疏松等多種藥理活性。邢菊玲[59]、王慧娟等[60]在研究中認為桑白皮黃酮（Cortex Moriflavonoids，F(xiàn)CM）提高Runx2、降低PPAR-γmRNA 和蛋白的表達，并通過RANKL/RANK 信號通路調控TRAF6、NFATc1 繼而導致破骨細胞標志性基因TRAP、CTSK 的下調。Liu等[61]推測FCM 通過調節(jié)甲狀旁腺激素和1,25（OH）2D3水平來改善鈣穩(wěn)態(tài)，并通過調節(jié)糖尿病大鼠的AGEs/RAGE/Nox4/NF-κB 信號來消除氧化應激，從而發(fā)揮骨保護活性。在Wang 等[62]研究中，F(xiàn)CM 能提高Ⅰ型膠原的表達，增加OPG/RANKL 比值，逆轉潑尼松引起的斑馬魚骨丟失。綜上，F(xiàn)CM 和MOP 都可以提高體內1,25（OH）2D3水平，其中FCM 還能抑制破骨基因表達，從而改善骨質疏松癥。

2.2.2 大豆異黃酮 大豆異黃酮（Soy isoflavone，SI）是大豆的一級代謝產物，與植物雌激素具有類似的結構，具有良好防治骨質疏松的功能，從而提高骨質疏松患者骨密度[63]。王寧濤等[64]認為SI 結構與雌激素相似，可以與雌激素受體結合，發(fā)揮雌激素樣活性。李碩等[65]認為SI 抑制破骨細胞刺激因子MCSF 活性，達到抑制破骨細胞的作用；激活Wnt/βcatenin 信號通路，促進骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化，改善骨質疏松。Taku 等[66]認為SI 顯著降低尿脫氧吡啶啉，對絕經后婦女的骨密度、股骨密度和大轉子骨密度有顯著的改善作用。

2.2.3 杜仲黃酮類 杜仲黃酮是杜仲提取物的主要活性成分之一，其在杜仲葉中含量最高，分離出的黃酮類化合物主要包括槲皮素、山奈酚、蘆丁等。羅偉等[67]認為杜仲黃酮可以通過結合成骨細胞、破骨細胞、骨髓間充質干細胞等細胞的雌激素受體ERα和ERβ，提高雌激素水平，誘導骨質生成。杜仲還可以顯著提高血清雌二醇含量，促進顆粒細胞增殖，通過Shp2 激活Erk1/2 實現(xiàn)促進成骨細胞增殖分化。劉聰?shù)萚68]認為杜仲黃酮提高游離鈣離子和骨組織的結合能力，改善骨代謝，加強骨穩(wěn)定，有效防治骨質疏松癥。Xiao 等[58]研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質FNDC1 可能是新一代骨代謝相關因子，蘆丁可以降低FNDC1 的表達。此外，蘆丁還可以抑制骨質疏松中的磷酸化Akt，通過Akt/mTOR 信號通路調節(jié)FNDC1 的水平，治療骨質疏松。袁真等[69]發(fā)現(xiàn)山奈酚、蘆丁、槲皮素3 種活性成分均可以降低尿液中的Ca、P 丟失，改善骨微結構并增加骨密度，且山奈酚效果最好。在陸思成等[70]的研究中，使用主要成分是杜仲的青娥丸對骨質疏松進行24 周的臨床治療，其效果優(yōu)于給與鈣爾奇D3 的對照組，骨密度增加，試驗組的綜合療效總有效率為86.7%，并且無不良反應發(fā)生。

2.2.4 葛根素 葛根素是中藥葛根中分離出的異黃酮類衍生物，在Tang 等[71]的研究中，發(fā)現(xiàn)葛根素顯著抑制鈦顆粒誘導的骨溶解和基質金屬蛋白酶9（Matrix Metalloproteinase，MMP-9）、活化T 細胞核因子1（NFATc1）、TNF-α和IL-6 的表達。葛根素降低了p65 的磷酸化并阻止p65 從細胞質移動到細胞核，并能降低破骨細胞特異性因子的表達并抑制炎癥反應，阻斷核因子κB 信號通路改善骨質疏松。Xiao等[72]證明葛根素通過抑制TRAF6 和NADPH 氧化酶1（NOX1）的表達和增加抗氧化酶如血紅素氧合酶-1（HO-1）的表達來降低細胞內活性氧水平，表明葛根素通過抑制TRAF6/ROS 依賴的MAPK/NFκB 信號通路抑制破骨細胞生成來減輕OVX 模型小鼠的骨量丟失。Li 等[73]研究發(fā)現(xiàn)，微生物群在調節(jié)骨微環(huán)境以引發(fā)抗骨質疏松作用中起著重要作用，葛根素通過調節(jié)腸道微生物釋放的可溶性細胞因子和修復腸黏膜完整性，改善骨微環(huán)境，抑制OVX 誘導的骨質疏松癥。

2.3 蒿本內酯

藁本內酯（Ligustilide，LIG）是當歸揮發(fā)油的主要成分，Wang 等[74]研究發(fā)現(xiàn)，LIG 抑制核因子κB 受體激活劑配體誘導的OC 形成和激活，下調OC 特異性基因的信使RNA（mRNA）表達并呈劑量依賴型。此外，LIG 阻斷了NF-κB/細胞外信號調節(jié)激酶/p38/免疫受體酪氨酸激活基序信號通路的激活。在Ma 等[75]的研究中，發(fā)現(xiàn)一氧化氮合酶會刺激促炎劑環(huán)氧化酶-2 增加，導致前列腺素E2 增加，而LIG 可以顯著抑制白介素-1β、TNF-α、一氧化氮合酶（iNOS）、粘附分子（ICAM-1）和環(huán)氧化酶-2 的產生，減少大鼠的核因子-κB，治療骨質疏松大鼠。何樹苗等[76]認為LIG可以通過GPR30/EGFR 途徑調節(jié)成骨細胞在氧化應激條件下的存活與凋亡。G 蛋白耦聯(lián)受體30（GPR）可以激活表皮生長受體因子（EGFR），后者通過調節(jié)mTOR 信號進而影響骨形成，增加成骨細胞的數(shù)量。Yang 等[77]研究了LIG抗骨質疏松癥，發(fā)現(xiàn)LIG 絲裂原活化蛋白激酶和細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）中的c-Jun N 末端激酶（JNK）信號通路，表明LIG 可能是絕經后骨質疏松癥的潛在治療方法。在徐文霞[78]的研究中，采用以當歸作為主要藥材的健脾益腎活血方，進行6 個月的治療后，能夠提高患者的骨密度，改善骨代謝指標，有效降低患者體內的PINP 和β-CTX 水平，抑制骨吸收，維持了骨代謝平衡。

2.4 香豆素類

香豆素具有抗病毒、抗腫瘤、抗炎、抗骨質疏松、抗凝血等多方面的生物學活性，具有潛在的藥用價值，基于其激活信號通路、抑制炎癥反應治療骨質疏松[79]。但與其他活性成分不同的是，香豆素的結構與選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERMs）母核相似，具有良好的雌激素樣作用[80]。

2.4.1 補骨脂素 補骨脂是一種豆科草本植物，以果實入藥，具有補腎健脾之功效。Kong 等[81]證明了補骨脂在分子水平上，顯著地消除了p38、ERK、JNK的磷酸化，降低RANKL 誘導的NF-κB/p65 磷酸化和I-κB 降解。并抑制破骨形成的標志基因TRAP、組織蛋白酶K 和OSCAR，同時c-Fos 和NFATc1轉錄因子表達降低。Chai 等[82]研究發(fā)現(xiàn)補骨脂素通過抑制AKT 和AP-1 通路的激活，在體外改善M-CSF和RANKL 誘導的破骨細胞分化和骨吸收。除此之外，Ren 等[83]認為補骨脂素抑制腫瘤壞死因子-a、腫瘤壞死因子-b、白細胞介素-4/5/6/8/13 和Th2 轉錄因子GATA-3 蛋白的表達，從而抑制炎癥反應改善骨質疏松癥。

2.4.2 蛇床子素 蛇床子素（Osthole，OST）是蛇床子（Cnidium monnieri ）的一種衍生物，近年來被證實具有潛在的抗骨質疏松作用。Zheng 等[84]證明OST激活Wnt/β-catenin 信號通路和內質網應激，且呈劑量依賴型，促進成骨細胞分化。張建平等[85]認為OST 能夠顯著促進Osterix、bFGF、Runx-2 及IGF-Ⅰ基因的表達，促進骨鈣素分泌及鈣鹽沉積，表明OST 可以促進成骨細胞成熟礦化，同時可激活BMP-2 信號通路促進骨形成。劉元等[86]研究發(fā)現(xiàn)，蛇床子素導致骨質疏松大鼠骨鈣素降低、TGF-β1 含量升高，血清中鈣離子含量提高，大鼠骨密度增加。Wang等[87]以殼聚糖為載體，形成蛇床子素/殼聚糖衍生物膠束，通過研究發(fā)現(xiàn)，抑制NFATc1 轉錄活性并激活NF-κB 信號通路，抑制RANKL 誘導的破骨細胞生成。Ma 等[88]研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素具有抑制破骨細胞形成和由RANKL誘導的骨吸收活性的作用，而不影響破骨細胞樣細胞的生存能力。

2.5 其他類

2.5.1 萜類 白術是一種常用且重要的中藥材，具有健胃補脾的功效，臨床應用廣泛，具有多種生理活性，包括抗骨質疏松、抗衰老、改善腸道菌群環(huán)境等。Zhu 等[89]研究證明白術中的活性成分倍半萜通過抑制RANKL 誘導的轉錄因子（包括 NF-κB、c-Fos 和NFATc1 的核因子）的順序激活來抑制破骨細胞分化。Cao 等[90]研究發(fā)現(xiàn)齊墩果酸（Oleanolic Acid，OA）是一類三萜化合物，可以對體內鈣和維生素D 代謝產生影響，增加骨密度，改善骨微結構，增加成熟 C57BL/6 卵巢切除（OVX）小鼠的1，25（OH）2D3和腎臟CYP27B1 mRNA 表達。

2.5.2 酚酸類 梁文儀等[91]認為丹參酚酸（Salvianolic acid，SA）通過阻斷Fox03a 信號通路的氧化應激作用激活Wnt/β-Catenin 信號通路改善骨質疏松癥，李淑惠等[92]認為SA 主要通過促進成骨細胞增殖分化來達到抗骨質疏松的目的，其可上調骨質疏松大鼠體內BMP-2 和BMP-7mRNA 的表達，加快骨折模型愈合，并能促進人骨髓間充質干細胞的表達，通過ERK 信號通路促進骨形成。研究表明SA 可以通過調節(jié)sirt-PPARγ信號通路調節(jié)脂質代謝紊亂，使骨髓充質干細胞向成骨細胞分化。熊義博[93]認為丹參酮能夠阻斷組織蛋白酶K 降解骨中Ⅰ型膠原活性，并調節(jié)甲狀旁腺激素。Xiao 等[94]研究表明，香草酸（Vanillic acid，VA）作為接骨木中分離出的酚酸，刺激骨髓間充質干細胞的鈣沉積，VA 通過誘導UMR106 細胞的MAPK 信號通路發(fā)揮其雌激素作用，并首次證明VA 作為一種植物雌激素，在成骨細胞樣細胞中發(fā)揮強大的雌激素樣作用，并通過激活快速雌激素受體信號，改善骨質疏松。

2.5.3 白藜蘆醇 白藜蘆醇（Resveratrol，RES）是一種多酚類化合物，主要來源于花生、葡萄、虎杖、桑椹等植物。Wang 等[95]證明，在脊髓損傷的大鼠中，RES通過減輕氧化應激和炎癥、抑制PPARγ信號和恢復Wnt/β-連環(huán)蛋白和IGF-1 信號，減輕了亞損傷性骨丟失。邱俊杰等[29]認為RES 通過激活抗衰老基因SIRT1 促進骨髓間充質干細胞向成骨分化，同時抑制脂肪形成過程中PPARγ2 的表達。Elseweidy 等[96]證明RES 改善了骨質量和微結構，提高了骨礦物質含量和密度，并認為RES 通過SIRT1 和Wnt 信號途徑發(fā)揮作用，激活這些信號通路導致改善的BMC和BMD，抑制脂肪生成和刺激成骨，從而改善骨結構和緩解骨質疏松癥。

3 藥食同源植物在抗骨質疏松方面的應用

隨著生活水平的提高，人們越來越重視營養(yǎng)保健，并且國家政策明確提出要大力發(fā)展“藥食同源”產業(yè)，充分發(fā)揮“藥膳食療”特優(yōu)勢，提升植物功能食品的實際價值，更好地服務于社會[97]。通過以上文獻綜述可以看出這些具有抗骨質疏松功能的植物中包含了多種藥食同源植物，這些植物中含有的活性成分如多糖、黃酮等能夠起到抗骨質疏松作用，科研人員和生產企業(yè)也是利用這些活性成分開發(fā)了如壓片糖果、保健粉等抗骨質疏松功能食品，并且有些功能食品已經上市銷售，得到了消費者的認可。藥食同源常見抗骨質疏松產品如表3 所示。

表3 藥食同源常見抗骨質疏松產品Table 3 Common anti-osteoporosis products with Medicine and food homology

3.1 杜仲

杜仲，是杜仲科單屬植物，其皮、葉、雄花都具有藥用價值并被開發(fā)利用，作為新資源植物用于功能食品。陳梁等[98]發(fā)明了一種以杜仲提取物為主要原料制備用于預防治療骨質疏松的藥物組合物，并進行了動物實驗，發(fā)現(xiàn)小鼠BMD 升高，ALP 降低，證明此藥物具有治療骨質疏松效果。萬永軍等[99]開發(fā)了一種利用杜仲為主要原料，具有強筋健骨功效的中藥組合物。康興東等[100]發(fā)明了一種抗骨質疏松的杜仲緩釋片，增強了治療效果，方便病人食用。薛梅等[101]發(fā)明了一種保健食品杜仲抹茶粉，最大限度的保留了杜仲中的有效成分，具有適宜人體吸收，方便食用等優(yōu)點。

3.2 葛根

葛根為豆科葛屬植物的根，分布廣泛，是一種重要的藥食同源植物，具有很好的藥食兩用價值。魏建華等[102]發(fā)明了一種具有增加骨密度功效的壓片糖果，該產品中葛根含量為18%～25%。并已通過具體實例證實該壓片糖果具有增加骨密度等保健功效。邢秋苓[103]發(fā)明了一種葛根為主要原料的抗骨質疏松組合物，證明其具有抑制破骨細胞功能，具有配方科學、方便加工、副作用少等特點。

3.3 桑葉

桑葉是為落葉喬木桑樹的葉，葉從神農時代起就已被利用為藥，《本草綱目》記載：“桑葉可常服，神仙服食方，乃平足陰陽之藥”。隨著桑葉食用和藥用價值逐漸被發(fā)掘，已經開始向著多元化方向發(fā)展，且我國市場已經出現(xiàn)了桑葉產品。劉穎[104]發(fā)明了一種桑葉為原料的保健粉，具有促進生長發(fā)育、防治骨質疏松、抗疲勞、降血壓等多重功效。李嬌嬌[105]發(fā)明了以桑葉為主要原料之一的小麥復合面粉，具有降血糖、抗骨質疏松等功能。

3.4 黃精

黃精為百合科黃精屬草本植物，分布于我國東北華北等地區(qū)，具有多種天然活性成分。胡安然[106]發(fā)明了一種骨質疏松患者食用全營養(yǎng)配方食品，以藥食同源植物黃精為原料，再添加多種益生菌、氨基酸等營養(yǎng)物質，起到補腎強骨、強身健體之功效。魏敏杰等[107]以黃精、桑葉為主要原料，發(fā)明了一種增加骨密度粉多功能復合物，進行動物實驗取得顯著療效，同時可以輔助降血脂、改善記憶等功效。

3.5 黃芪

黃芪為紫云英屬植物，是豆科植物的干燥根，歷史悠久，具有突出的藥用價值。鈕立衛(wèi)等[108]發(fā)明了一種以黃芪、杜仲、馬鹿骨粉等成分可以增強骨密度、改善關節(jié)骨質的保健品，對于關節(jié)發(fā)生退化的老年人具有顯著效果。余龍江等[109]使用了黃芪、黨參、白術等天然植物提取物發(fā)明了一種可以改善腸胃功能和骨質疏松的天然復合物，可以提高骨鈣、骨密度，緩解骨質疏松。

3.6 枸杞

枸杞是茄科植物，分布在我國寧夏、內蒙古和新疆等地，富含多種氨基酸和維生素，具有良好的保健作用。程剛[110]利用枸杞發(fā)明了一種增加骨密度復合物，并在其中添加了初乳堿性蛋白。產品可以促進成骨細胞生長，誘導成骨細胞合成膠原和基質蛋白質，促進鈣化，達到抗骨質疏松效果。周玉權等[111]發(fā)明了一種增加骨密度粉復合物，其采用枸杞、黃精活性成分并添加乳清蛋白，三種物質協(xié)同作用，起到健骨、防治骨質疏松等的功效。

4 總結與展望

綜上所述，骨質疏松是一種老年人常見的疾病，而植物天然產物在抗骨質疏松方面具有很好的應用前景，通過促進成骨細胞增殖分化和抑制破骨細胞形成、抗炎和抗氧化應激、調節(jié)信號通路等各種途徑改善骨質疏松癥，并已經在動物試驗或臨床試驗中進行了驗證，均取得良好療效。近年來，具有抗骨質疏松特性的藥食同源植物經過研究開發(fā)，已經開始投入生產，并接受市場的檢驗。但目前發(fā)現(xiàn)的抗骨質疏松天然植物成分種類繁多，關于其藥效、治療機制和安全性尚未完全闡明，需要更深層次的研究以為植物天然成分治療骨質疏松癥提供更多理論依據(jù)。