食藥用菌多糖經由腸道菌群調節脂質代謝的研究進展

李泉岑，肖嵋方，劉 斌，陳海明，曾 峰,

（1.福建農林大學食品科學學院，福建福州 350002；2.海南省食品營養與功能食品重點實驗室，海南海口 570228；3.國家菌草工程技術研究中心，福建福州 350002）

近年來，由于社會的飛速發展以及人們生活水平的迅速提高，人們飲食習慣及方式發生了變化，隨之而來的一些疾病例如肥胖、營養不良、糖尿病、高血糖血脂癥等，患病人數每年逐增，形勢嚴峻[1]。研究表明，脂質代謝紊亂會引起人體BMI 指數、總膽固醇（TC）、總甘油三酯（TG）等用于判斷肥胖和高血脂癥的生化指標升高，并且如果不加以控制，將增加患糖尿病、非酒精性脂肪肝、主動脈粥樣硬化等疾病的風險[2-3]。

食藥用菌，如靈芝、灰樹花、香菇、竹蓀、黑木耳等，作為一種廣泛存在于自然界中的天然產物，既可作為食物供人食用，又因其富含多酚[4]、多糖[5-6]、蛋白質[7]、維生素、纖維等活性成分和營養物質，具有極高的保健和藥用價值。目前，隨著人們越來越關注飲食結構和身體健康，關于天然產物中活性成分及其生理功能和作用機制的研究成為了現代食品科學與營養科學研究中一個重要的內容，其中多糖作為廣泛存在于食藥用菌中的一種活性物質，已經發現其具有抗氧化、降血糖、降血脂、調節免疫、抗腫瘤等功能[8-11]，但關于食藥用菌活性物質在調節脂質代謝功能的具體作用機制還尚未統一和確定。

本文基于食藥用菌中多糖提取物、腸道菌群和脂質代謝的緊密相關性，主要綜述了食藥用菌中多糖提取物經腸道菌群調節脂質代謝的生理功能及可能的作用機制等內容，旨在更加深入認識食藥用菌多糖提取物的脂質代謝調節功能，以期為食藥用菌活性成分的開發及其在調節腸道菌群、輔助改善機體脂質代謝異常等方向的應用提供新思路。

1 食藥用菌中多糖的提取方法

1.1 多糖的概念及分類

多糖是指至少10 個以上單糖通過糖苷鍵結合形成高度聚合的高分子碳水化合物，化學式一般為（C6H10O5）n。多糖不溶于醇，可溶于水，其徹底水解產物為單糖，因此天然產物中的多糖一般用水提取。按照構成多糖的單糖結構是否相同，多糖可分為同多糖與雜多糖，同多糖中最常見的主要包括淀粉、纖維素等[12]。

1.2 食藥用菌中多糖的提取方法

多糖作為食藥用菌活性物質的主要成分之一，其提取工藝研究相對成熟。食藥用菌多糖的提取方法主要為高溫水提、酸法提取、堿法提取、酶法提取、超聲提取、超聲輔助酶提取等傳統方法[13-17]。不同方法提取多糖的原理基本相同，都是將細胞壁破壞后使多糖分子溶出。高溫水提是通過熱水提取獲得水溶性多糖，這是多糖提取中一種傳統且常用的方法，主要依靠高溫的效果破壞細胞壁使多糖分子溶解到水中，但耗費時間長、需要溫度高且得率較低。酶法提取使細胞壁被相應的酶溶解破壞，進而促進多糖溶出，其提取率較熱水提取有較大的提升，但酶的價格昂貴且提取條件相對苛刻。超聲提取主要利用了空化效應破壞細胞壁，超聲輔酶提取結合了超聲的空化效應和酶對細胞壁的破壞作用從而提高多糖得率[18-19]。此外，近幾年研究發現雙水相提取和超聲輔助低共熔溶劑提取多糖與傳統提取方法相比具有提取率高、提取時間短、提取試劑綠色、損耗量少等優點[20]，可能成為未來食藥用菌多糖提取的主要方法。

2 脂質代謝過程機理及食藥用菌中多糖的脂質代謝調節功能

2.1 脂質代謝過程機理

脂質由脂肪（甘油三酯）、固醇及其脂、磷脂、糖脂和功能性類脂構成。脂質代謝是生物體內非常重要并且復雜的生化反應，主要包括甘油三酯代謝、磷脂代謝、膽固醇代謝和血漿脂蛋白代謝（血脂代謝）四大類。其中甘油三酯代謝主要是通過血液運輸或經甘油激酶作用被身體組織利用，或者通過β氧化獲得ATP 為機體提供能量；磷脂主要通過磷脂酶或神經鞘磷脂酶催化降解被機體利用；膽固醇代謝主要是指膽固醇在肝內被轉化為膽汁酸、在皮膚上經氧化和紫外線照射后轉變為維生素等；血脂可以通過氧化分解、構成生物膜、在脂庫中儲存以及轉變為其他物質的方式來完成代謝過程[21-22]。因脂質代謝的復雜性和重要性，其中一條代謝通路出現問題，都會引起脂質代謝的紊亂。

2.2 食藥用菌中多糖的脂質代謝調節功能

多糖類化合物具有極高的生理功能及藥用價值，研究表明，多糖能夠抗癌、抗糖尿病、降低血糖血脂、抗炎、抑菌、預防心腦血管疾病、提高機體免疫力等，并具有極強的抗氧化活性[23-28]。

脂質代謝紊亂最直觀的表現是引起肥胖和高血脂癥，當血清中TC 含量超過5.72 mmol/L 或TG 含量超過1.70 mmol/L 時，通常認定為高脂血癥。因此人們通常把體重、TC、TG 等生化指標作為判斷脂質代謝是否紊亂的標準。為探究食藥用菌中多糖提取物對脂質代謝的調節功能，曾琳娜[29]通過構建雄性高脂小鼠模型，發現在11 周后，經高劑量（500 mg/kg）和中劑量（250 mg/kg）香菇多糖灌胃的小鼠，除小鼠體重、肝臟指數有明顯降低，其低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、TG、TC 均有所下降，其中LDL-C 水平降低顯著（P＜0.01）。Chen 等[30]通過熱水提取杏鮑菇中的多糖，構建高脂小鼠模型并連續灌胃6 周后發現，小鼠的體重增加速度、TG、TC 和LDL-C 均有明顯下降。于美匯等[31]通過構建高血脂小鼠模型，每天分別灌胃100 mg/kg 和200 mg/kg 的黑木耳多糖粗提物，發現經過黑木耳多糖干預的高脂血癥小鼠TC、TG 水平顯著下降，且下降水平與受試劑量成正比。董博斐等[32]提取了紅平菇多糖，對高血脂小鼠進行灌胃處理后發現紅平菇多糖可以提高抗氧化酶的活性并降低脂質過氧化物活性，表明紅平菇多糖具有調節脂質代謝功能。Xu 等[33]分別采用酸、堿提取杏鮑菇多糖并構建高脂血癥小鼠，研究發現血清中的LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、TC、TG、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、血清堿性磷酸酶（ALP）、丙二醛（MDA）和脂質過氧化物（LPO）水平顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和過氧化氫酶（CAT）水平顯著升高。

因此，食藥用菌多糖能夠通過下調肥胖或高脂血癥動物模型的體重、肝臟指數、TG、TC 和LDLC 水平，起到以調節脂質代謝為目的的減肥和減輕高脂血癥的效果，意味著食藥用菌不僅可以作為食材供人食用，其多糖提取物也具有調節脂質代謝系統平衡，起到輔助改善高血脂等代謝疾病的作用。

3 腸道菌群與脂質代謝相關疾病的聯系

除基因、環境等因素外，腸道菌群在人體消化及吸收營養物質方面起著重要作用，是影響人體健康的主要因素[34]。腸道微生態系統中菌落種類豐富，數量繁多，各物種共同調節脂質代謝及人體其他代謝系統的穩定[35]。當人體由于飲食習慣及膳食結構向不健康的方向發展時，就會引起腸道菌群數量或結構發生變化，從而導致腸道菌群穩態失衡，引起肥胖、高血脂等脂質代謝紊亂，繼而發展為糖尿病、非酒精性脂肪肝、心腦血管異常及動脈粥樣硬化等疾病[36-37]。

3.1 肥胖受腸道菌群變化的影響

肥胖已經成為近年來嚴重的公共衛生問題之一。肥胖主要是由機體脂質代謝紊亂引起，并且與腸道微生物體系穩態失衡有密切聯系。張翠蘭等[38]以125 例肥胖引起的2 型糖尿病患者為研究對象，比較手術治療前后其腸道菌群的變化，發現患者手術前后腸道菌群擬桿菌門、雙歧桿菌、大腸埃希氏桿菌變化顯著，并結合腸道菌群與代謝組學相關性分析，發現擬桿菌門、雙歧桿菌與總膽汁酸、氧化三甲胺、脂多糖、乙酸鹽含量呈現負相關，與丙酸鹽含量成正相關；大腸桿菌則與總膽汁酸、氧化三甲胺、脂多糖、乙酸鹽含量呈現正相關，與丙酸鹽含量呈負相關。He 等[39]構建高脂飲食小鼠模型，通過灌胃L-茶氨酸發現小鼠體重下降，經16S RNA 測序鑒定為攝入L-茶氨酸可以增加厚壁菌門與擬桿菌門的比率，從而使腸道菌群恢復穩態。傅靈艷[40]通過構建高甘油三酯肥胖大鼠模型，采用16S RNA 測序對比模型組與空白組腸道菌群的水平，研究發現兩組大鼠均含有擬桿菌門、厚壁菌門、疣微菌門，但菌落數不同，空白組中擬桿菌門菌落水平最高為56.32%，模型組中厚壁菌門水平最高為57.00%，表明模型組大鼠的腸道生態系統確實發生了改變?？傊x紊亂引起的肥胖癥狀確實與腸道菌群變化有關，脂質代謝紊亂引起的肥胖與腸道內環境中穩態變化情況關系見表1。此外，研究人員的研究對象、檢測手段以及其他因素的不同，也會導致腸道菌群中各菌落變化不同，在上述研究中發現腸道微生態體系中厚壁菌門/擬桿菌門比率變化對脂質代謝紊亂影響最大。

表1 脂質代謝紊亂引起的肥胖與腸道內環境中穩態變化情況關系Table 1 Relationship between obesity caused by lipid metabolism disorder and homeostasis changes in intestinal environment

3.2 高脂血癥受腸道菌群變化的影響

高脂血癥作為脂質代謝紊亂的又一具體表現，其發生與腸道微生物體系失衡也有極大的關聯[48]。王華文[49]通過臨床研究和構建大鼠模型，研究高血脂癥腸道菌群的變化情況，通過16S rRNA 高通量測序發現高血脂病人組的變形菌門、放線菌門、擬桿菌門比例普遍高于非血脂異常組，而厚壁菌門比例相對較低；在對大鼠進行實驗時，發現與正常組相比，高血脂組大鼠優勢菌變為厚壁菌門、放線菌門、變形菌門和梭菌門。熊靜芳等[50]選取健康人與高血脂患者各50 名，采用定量PCR 技術檢測腸道菌群，發現腸桿菌科細菌和腸球菌屬細菌含量與健康人群相比均較高，并發現血清TG 水平與這兩種菌屬均呈顯著正相關。Gao 等[51]通過構建高脂小鼠模型，通過對比正常組和高脂組小鼠發現，高脂喂養1 周后出現擬桿菌屬含量顯著增加，喂養8 周后厚壁菌門/擬桿菌門比例由0.86 變為1.77，高脂組疣微菌門含量顯著升高，大腸桿菌顯著下降。

綜上所述，大部分高脂血癥患者的腸道菌群中乳酸菌和雙歧桿菌的含量下降，擬桿菌門、變形菌門含量上升。關于代謝紊亂引起的高血脂癥與腸道菌群變化關系的解釋，大致分為三種，一種為腸道菌群中雙歧桿菌含量異常變化，引起腸道內脂多糖水平升高，促進促炎因子的分泌引發炎癥，導致高脂血癥的出現[52-53]；第二種為雙歧桿菌和擬桿菌門的變化使AMPK 能量代謝路徑受阻，從而導致短鏈脂肪酸含量下降，加速肝臟膽固醇合成并且抑制了膽汁酸的分泌，引發高血脂癥；第三種為腸道菌群中擬桿菌門的含量異常，導致三酰甘油生成增多，肝臟中脂肪的堆積，引起高血脂癥[46]。

4 食藥用菌多糖經由腸道菌群調節脂質代謝

4.1 食藥用菌多糖改變腸道菌群結構調節脂質代謝

腸道菌群結構如厚壁菌門、擬桿菌門比例和有益菌豐度以及腸道多樣性變化綜合影響著脂質代謝[47]。研究表明，食藥用菌多糖對腸道菌群的穩態有積極作用，對高脂血癥的動物進行腸道菌群分析，發現其腸道多樣性和腸道內部分菌屬的豐度與正常組相比均有下降，而經飼喂食藥用菌多糖后，模型組的腸道內環境逐漸恢復至正常水平，并通過促進短鏈脂肪酸合成和抑制炎癥因子表達來達到調節脂質代謝的目的（圖1、表2）。Zhang 等[54]飼喂高脂大鼠黑木耳多糖10 周后發現經干預后的高脂血癥大鼠總膽固醇和HDL-C 分別為44.03%和66.21%，較高脂組大鼠有了明顯改善，并進行高通量測序分析后發現不僅腸道菌群豐度有不同程度的上升，與高脂組相比，在實驗組中還發現有Parabacteroides菌種富集。Khan等[55]構建小鼠模型研究了靈芝多糖對腸道菌群的影響，發現靈芝多糖能夠增加Actinobacteria 的豐度，包括Propionibacterium、Bifidobacterium和Corynebacterium等有益菌屬?？傊?，食藥用菌多糖提取物可以通過改變腸道菌群的組成結構來調節脂質代謝，但目前關于其具體機制尚未確定和統一，并且有研究表明某一菌屬的改變可能對很多疾病都有一定的影響作用，如擬桿菌門對2 型糖尿病[56]、結腸炎[57]有一定的影響，認知功能障礙也與腸道菌群中厚壁菌門的變化有關[58]。

圖1 食藥用菌多糖經腸道菌群調節脂質代謝的途徑Fig.1 Diagram of polysaccharides from edible and medicinal fungi regulating lipid metabolism through gut microbiota

表2 食藥用菌多糖調節脂質代謝時腸道菌群和各指標變化情況Table 2 Changes of gut microbiota and various indexes when polysaccharides from edible and medicinal fungi regulate lipid metabolism

4.2 食藥用菌多糖經腸道菌群調節短鏈脂肪酸合成改善脂質代謝的作用

短鏈脂肪酸是含1～6 個碳原子的有機羧酸，乙酸、丙酸、丁酸為其主要組成成分。短鏈脂肪酸具有重要的生理調控作用，如調控細胞的增殖與分化、細胞凋亡、免疫反應、能量代謝、營養物質吸收和脂類代謝等[67-68]。丙酸和丙酸鹽通過抑制體內膽固醇的合成，從而降低體內膽固醇含量，達到防治脂質代謝紊亂及高脂血癥的效果[69]。腸道中雙歧桿菌和擬桿菌門發酵能夠生成丙酸[70-71]，合成途徑是腸道中雙歧桿菌和擬桿菌門發酵生成琥珀酸，琥珀酸通過琥珀酸途徑轉化為甲基丙二酰輔酶A，以丙烯酸與乳酸為前體物質通過丙烯酸酯途徑合成丙酸[72]（圖2）。研究發現AMPK 路徑在研究脂代謝方面起著重要作用，腸道菌群可以通過調節AMPK 路徑使下游的ACC酶比例上升，通過影響脂肪酸的合成直接影響脂質代謝[73]。Pan 等[74]研究了灰樹花多糖對高脂大鼠的脂質代謝和腸道菌群的影響，發現灌胃150 mg/kg 灰樹花多糖的大鼠腸道菌群中擬桿菌門和變形菌門的豐度以及擬桿菌門/厚壁菌門的比例增加，并發現實驗組與模型組相比，乙酸、丙酸、丁酸和戊酸含量顯著上升，其作用機制可能是多糖的攝入引起腸道菌群的良性變化，導致與脂質代謝相關的mRNA 和蛋白質水平如AMPK、ACC 的表達量增加，從而使乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸增加，短鏈脂肪酸通過調節膽固醇合成和膽汁酸分泌直接影響脂質代謝，使脂質代謝功能逐漸恢復正常。Shimizu 等[75]對絨菇、毛菇、香菇、灰樹花和杏菇的混合物提取粗多糖，通過飼喂高脂小鼠后發現實驗組小鼠腸道菌群趨近于正常組，丙酸等短鏈脂肪酸含量顯著升高且小鼠TG、TC 水平顯著下降。

圖2 食藥用菌多糖經腸道菌群調節短鏈脂肪酸合成改善脂質代謝的機制Fig.2 Polysaccharides from edible and medicinal fungi regulate the synthesis of short-chain fatty acids by changing gut microbiota to achieve the purpose of improving lipid metabolism

綜上所述，盡管食藥用菌多糖改變腸道菌群調節短鏈脂肪酸起到調節脂質代謝的作用這一機制尚未完全確定和統一，但上述研究表明食藥用菌多糖可以通過上調有益菌的含量影響AMPK 通路激活ACC 因子的表達促進短鏈脂肪酸合成，從而抑制肝臟內膽固醇的合成以及促進膽汁酸分泌達到調節脂質代謝的作用。

4.3 食藥用菌多糖經腸道菌群調節炎癥因子改善脂質代謝的作用

高脂血癥群體與健康群體相比，血清脂多糖含量較高[76]。大量研究表明，肥胖和高脂血癥患者的炎癥水平較高，因此炎癥與脂質代謝紊亂有著密切的聯系[77-78]。脂多糖、腸道菌群和脂質代謝之間相互影響，相互作用，脂質代謝紊亂的患者腸道益生菌比例較低，使體內脂多糖因分泌增多或代謝減慢引起蓄積，蓄積的脂多糖一部分進入血液引起內毒素血癥，一部分會與TOLL 樣受體結合，促進MAPK、IRF、PI3K/Akt 以及NF-κB 途徑釋放大量IL-1、IL-6、TNF-α以及iNOS 等炎癥因子，引發炎癥反應，炎癥反應同時加重脂質代謝紊亂癥狀，造成惡性循環（圖3）。而食藥用菌多糖可以通過調節腸道菌群從而使該循環終止或向良性發展，對人體有益。Yang 等[79]通過構建高脂小鼠模型，發現口服猴頭菇多糖可以通過改變腸道微生物群的多樣性和豐度以及益生菌比例來抑制NF-кB、MAPK 和PI3K/Akt 信號通路阻止炎癥反應從而發揮調節免疫功能作用。曾琳娜[29]研究香菇多糖降脂作用的分子機制，在飼喂高脂小鼠500 mg/kg濃度的香菇多糖11 周后發現香菇多糖通過抑制與高脂血癥相關的炎癥因子例如TNF-α、IL-6、iNOS表達從而使肝臟指數、TC、TG、LDL-C 水平下降，HDL-C 水平上升。

圖3 脂多糖、腸道菌群、炎癥和脂質代謝紊亂的相互作用Fig.3 Interaction of lipopolysaccharide,gut microbiota,inflammation,and lipid metabolism disorders

綜上所述，食藥用菌多糖能夠上調腸道內環境中益生菌比例，使NF-кB、MAPK 和PI3K/Akt 等信號通路中斷以及相關炎癥因子被抑制，從而減少炎癥反應，為維持脂質代謝穩態起到了積極的作用。

5 結論與展望

食藥用菌多糖可通過調節腸道微生物穩態發揮調節脂質代謝的功能。本文綜述了食藥用菌多糖、腸道菌群以及脂質代謝相互作用的最新研究進展，食藥用菌多糖可以增加腸道菌群中益生菌水平、降低致病菌的比例，主要調節了以厚壁菌門、雙歧桿菌、擬桿菌門等為代表的腸道菌群豐度，并通過增加短鏈脂肪酸的含量和降低炎癥反應達到調節脂質代謝的功能，促進人體的健康。

雖然食藥用菌中活性物質經腸道菌群達到調節脂質代謝功能的研究得到了學者們的廣泛關注，但仍有很多問題值得進一步探索。今后針對食藥用菌活性成分經由腸道菌群調節脂質代謝及其他疾病的研究可集中在以下幾點：為了提高食藥用菌中活性物質在機體中調節脂質代謝及其他疾病的利用率，需明確食藥用菌活性物質中具體某種成分對腸道菌群及代謝性疾病起到了關鍵作用，并揭露其起關鍵作用的調控因子；目前關于活性物質經由腸道菌群調節脂質代謝的研究主要集中在活性物質對腸道中厚壁菌門、擬桿菌門、雙歧桿菌等幾種單一菌種或混合菌種的影響，關于活性物質對腸道菌群中復雜系統的作用研究尚不明確；為了更加明確食藥用菌中活性物質經調節腸道微生物體系穩態達到調節脂質代謝及其他疾病目的的分子作用通路，可以結合基因組學、轉錄組學等技術手段，共同分析活性物質在腸道中的代謝通路。因此，未來應繼續探索食藥用菌在預防和輔助改善代謝綜合征的生理功能和作用，加強對其在疾病防治機理方面的研究，開發出相關的營養功能性食品和保健食品，積極推動代謝疾病的防治。