白藜蘆醇中間體的合成研究*

陳聰?shù)兀?磊，姚 莎，張 琦，王潔雪，杜 琳

(成都師范學(xué)院 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，功能分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化與應(yīng)用四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 611130)

白藜蘆醇(圖1)是一種作用廣泛，含有二苯乙烯結(jié)構(gòu)的天然多酚類藥物，它是植物用來抵抗病原體攻擊和環(huán)境惡化的一種植物抗毒素，通常在植物受到生物或非生物脅迫(如真菌感染、紫外照射等)時(shí)產(chǎn)生[1]。1940年，日本學(xué)者Takaoka首次從毛葉藜蘆的根部獲得白藜蘆醇[2]。白藜蘆醇具有多種生物活性，具有抗氧化活性[3-4]、(在體內(nèi))抑制血小板聚集能力[5]、心臟保護(hù)作用[6]、抗真菌作用[7]，并且在抗腫瘤[8]、抗癌[9]、抗衰老[10]等方面也有一定的作用。此外，還可應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、化妝品和保健品等領(lǐng)域。白藜蘆醇存在于花生、葡萄、虎杖和決明子等100種植物中，這些植物均可用于藥物提取，但是植物提取成本較高。因此，通過合成獲得白藜蘆醇具有非常重要的應(yīng)用價(jià)值。

圖1 白藜蘆醇結(jié)構(gòu)圖

在白藜蘆醇的合成方法中，生物合成的產(chǎn)量小，所以化學(xué)合成方法成為了主要研究方向。化學(xué)合成白藜蘆醇的方法主要有Heck反應(yīng)、Wittig反應(yīng)、Perkin反應(yīng)、Suzuki反應(yīng)、有機(jī)金屬法等[11]。1971年，Heck團(tuán)隊(duì)[12]報(bào)道，在金屬鈀作用下，烯烴與鹵代芳烴(或者鹵代烯烴)可以發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。2002年，Guiso團(tuán)隊(duì)[13]用Heck反應(yīng)策略合成白藜蘆醇，以3，5-二羥基苯甲醛為起始物，經(jīng)五步反應(yīng)得到白藜蘆醇，總收率達(dá)70%。2004年，Botella團(tuán)隊(duì)[14]報(bào)道了以3，5-二甲氧基碘代苯為起始物，與苯乙烯偶聯(lián)。該步反應(yīng)作為整個(gè)路線的關(guān)鍵步驟，收率達(dá)99%，立體選擇性也較高。2009年，Iijima團(tuán)隊(duì)[15]以3,5-二甲氧基溴苯和對(duì)甲氧基苯乙烯為原料，其收率略有降低，但立體選擇性可達(dá)接近100%。

1992年，Ali團(tuán)隊(duì)[16]以3,5-二甲氧基苯甲醛和對(duì)甲氧基芐溴為起始物，通過Wittig反應(yīng)得到白藜蘆醇中間體3,4,5-三甲基二苯乙烯，收率為77%。2003年，王尊元團(tuán)隊(duì)[17]也以3,5-二甲氧基苯甲酸為原料，以Wittig-Horner反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng)，生成白藜蘆醇，總收率35%。

2012年，劉長(zhǎng)輝團(tuán)隊(duì)[18]和許寧俠團(tuán)隊(duì)[19]將對(duì)甲氧基卞氯代與金屬鎂反應(yīng)生成格氏試劑進(jìn)行親核加成，再經(jīng)消去反應(yīng)、脫保護(hù)得到白藜蘆醇，收率可達(dá)55%。2012年，魏玉娟團(tuán)隊(duì)[20]采用鋅試劑反應(yīng)與3,5-二乙酰氧基苯甲醛，然后脫保護(hù)制成白藜蘆醇，產(chǎn)率為81%。烷基金屬試劑法相對(duì)成本低，綠色環(huán)保，具有很大的應(yīng)用潛力。

綜上所述，白藜蘆醇的合成方法中，利用烷基金屬化試劑是最具應(yīng)用潛力的方法。我們基于這種策略，進(jìn)行逆合成分析。我們?cè)O(shè)想白藜蘆醇的雙鍵可以由化合物2和化合物3的親核加成反應(yīng)，再消除得到;化合物2作為烷基金屬試劑,可以由鹵代烴4通過金屬與鹵素原子的交換得到。(圖2)

圖2 白藜蘆醇逆合成分析

化合物4的合成路線如圖3：以對(duì)羥基苯甲醛5為起始物，經(jīng)還原后的得羥基化合物6，化合物6經(jīng)二氯亞砜鹵代得到化合物7，化合物7經(jīng)乙酸酐反應(yīng)保護(hù)羥基得目標(biāo)中間體4。

圖3 化合物4的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要原料和儀器

主要藥品:40%甲醛水溶液(分析純,成都市科龍化工試劑廠);氫氧化鉀(分析純,成都市科龍化工試劑廠);對(duì)羥基苯酚[分析純,阿達(dá)瑪斯(Adamas-beta)];二氯亞砜(分析純,成都市科隆化學(xué)品有限公司);乙酰氯[分析純,阿達(dá)瑪斯(Adamas-beta)];吡啶(分析純,天津市富宇精細(xì)化工有限公司)。

主要儀器：集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(DF-101S，鄭州匯成科工貿(mào)有限公司)；雙A循環(huán)水式多用真空泵(SHB-Ⅳ，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司)；核磁共振儀[Agilent-400(400 MHz)，英國(guó)安捷倫公司]；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(RE-2000A，上海申升科技有限公司)；干燥箱(DHG-9246A，上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

化合物6的合成：將40%的甲醛(4.0 g)、KOH(3.0 g)依次加入裝上恒壓滴液漏斗、回流冷凝管、溫度計(jì)的三口瓶，攪拌下升溫至內(nèi)溫 60 ℃。將對(duì)羥基苯甲醛(2.0 g)溶于 10 mL 甲醇，將制得的對(duì)羥基苯甲醛溶液逐滴滴入KOH的甲醇溶液和甲醛的混合溶液中，約 30 min 滴加完成，維持內(nèi)溫 60 ℃，繼續(xù)反應(yīng) 3 h。旋蒸掉甲醇，調(diào)劑pH至4，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有機(jī)相。無水NaSO4干燥，過濾，減壓濃縮，產(chǎn)物為淺黃色油狀液體。放置一段時(shí)間后會(huì)變成白色結(jié)晶固體，收率90%。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ=7.82(m,2 H,Ar)，6.87(m,2 H,Ar)，4.65(s,2 H,CH2),4.0 (s,1H,OH)。

化合物7的合成：將對(duì)羥甲基苯酚(2.5 g,20 mmol)、20 mL 氯仿依次加入 100 mL 三頸瓶，冰水浴下冷卻至 0 ℃，然后滴加二氯亞砜(60 mmol)，滴畢，升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng) 1 h。反應(yīng)畢，減壓回收二氯亞砜和三氯甲烷得化合物7,收率60%。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ=7.80(m,2 H,Ar)，6.88(m,2 H,Ar)，4.70 (s,2 H,CH2)。

化合物4的合成：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物7(1.42 g,10 mmol)、30 mL 乙酸乙酯依次加入 100 mL 三頸瓶中，冰水浴冷卻至0 ℃，然后加入吡啶(1.2 mL)、DMAP(0.25 g)，滴加乙酰氯(1.0 mL)，滴畢，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)至原料消失。反應(yīng)畢，反應(yīng)液用依次用水、NaHCO3溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑得淺黃色固體4，收率78%。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ=7.82(m,2 H,Ar)，6.87(m,2 H,Ar)，4.69 (s,2 H,CH2),2.30 (s,3H,CH3)。

2 結(jié)果與討論

2.1 還原試劑的選擇

化合物6的合成是以對(duì)羥基苯甲醛為原料，經(jīng)還原劑還原所得。根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研，醛基的還原試劑常用硼氫化鈉，催化加氫還原(表1)。這些方法盡管收率很高，但是所有試劑危險(xiǎn)性大，易燃易爆，操作要求高。因此，我們嘗試用甲醛還原，該方法條件已控制，所用試劑安全，條件相對(duì)溫和，收率95%以上。甲醛水溶液還原盡管反應(yīng)溫度最高，但試劑價(jià)格便宜，操作最簡(jiǎn)便。

表1 化合物6合成的還原劑與收率

2.2 鹵代試劑的選擇

羥基鹵代的經(jīng)典方法有濃鹽酸、二氯亞砜等試劑。我們探討了鹽酸和二氯亞砜作為氯代試劑對(duì)反應(yīng)收率的影響，并優(yōu)化了溫度、反應(yīng)時(shí)間，通過條件研究發(fā)現(xiàn)二氯亞砜作為氯代試劑的收率最高為60%(表2)。

表2 氯代試劑與收率

3 結(jié)論及展望

白藜蘆醇應(yīng)用廣泛，具有多種藥理活性，設(shè)計(jì)合成一種新的合成路線具有很重要的現(xiàn)實(shí)意義。本論文以對(duì)羥基苯甲醛為起始物，經(jīng)醛基還原，羥基鹵代合成了對(duì)羥甲基苯酚，然后通過乙酰氯作為酰基化試劑在酚羥基進(jìn)行乙酰化得到關(guān)鍵中間體，總收率為32%，優(yōu)化了兩步反應(yīng)的合成方法和條件，為白藜蘆醇的合成奠定了基礎(chǔ)。