基于聚N-乙烯基吡咯烷酮的兩親性嵌段共聚物*

張祿練，楊龍花，寶利軍，彭小瓊，謝廣帆，畢韻梅

(云南師范大學(xué)化學(xué) 化工學(xué)院，云南 昆明 650500)

兩親性嵌段共聚物由疏水嵌段和親水嵌段組成，結(jié)構(gòu)類型多樣(如線形、線形-樹枝狀、超支化和星形等)[1]，是一類特殊的表面活性劑[2]，在選擇性溶劑中能自組裝為膠束[3]、納米球[4]、囊泡[5]等聚合體[6]。組成嵌段和結(jié)構(gòu)不同的兩親性嵌段共聚物因不同的理化性能而被應(yīng)用于多孔材料[7]、表面修飾[8]、膠束化[9]、藥物輸送[10]等領(lǐng)域。目前，用于構(gòu)成兩親性嵌段共聚物的親水嵌段多為聚乙二醇(PEG)，但是，PEG和含PEG的聚合物正在慢慢顯示出許多缺點(diǎn)。例如，PEG修飾的納米載體傾向于富集在肝臟和脾臟組織，多次靜脈注射 PEG 修飾的納米載體促進(jìn)血液清除(ABC)，并在體內(nèi)產(chǎn)生PEG抗體。PEG 的這些缺陷最終影響藥物的劑量和治療效果，甚至產(chǎn)生毒副作用。因此，有必要研究開發(fā) PEG 的替代品[11]。聚N-乙烯基吡咯烷酮(PNVP)是一種水溶性聚合物，具有優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性和良好的生物相容性[12]。因此，近幾年，以PNVP為親水性嵌段的兩親性嵌段共聚物得到了較多的研究，并在生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域[13]、化妝品行業(yè)[14]、食品行業(yè)[15]、印刷油墨[16]和紡織品[17]等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

本文結(jié)合本課題組的工作，主要對(duì)以PNVP為親水嵌段的兩親性嵌段共聚物的制備方法及其應(yīng)用進(jìn)行了歸納總結(jié)，并對(duì)PNVP的兩親性嵌段共聚物的發(fā)展趨勢(shì)和研究方向進(jìn)行了展望。

1 基于PNVP的兩親性嵌段共聚物的制備

在合成含PNVP的兩親性嵌段共聚物時(shí)，通常有以下幾種方法：一是大分子引發(fā)劑(鏈轉(zhuǎn)移劑)法，即先合成親水性PNVP嵌段或疏水性嵌段，再將其作為大分子引發(fā)劑或鏈轉(zhuǎn)移劑通過活性/可控自由基聚合去引發(fā)下一個(gè)單體的聚合；二是通過“點(diǎn)擊”反應(yīng)制備：分別合成親水性PNVP嵌段和疏水性嵌段，再通過“點(diǎn)擊”反應(yīng)將二者偶聯(lián)合成兩親性嵌段共聚物；三是選擇能夠同時(shí)引發(fā)親水性NVP和疏水性單體聚合的引發(fā)劑(鏈轉(zhuǎn)移劑)通過“一鍋法”直接合成基于PNVP的兩親性嵌段共聚物。

1.1 大分子引發(fā)劑(鏈轉(zhuǎn)移劑)法

先合成親水性PNVP嵌段，以PNVP嵌段為大分子引發(fā)劑來引發(fā)疏水性嵌段單體的聚合。本課題組周璐[18]通過黃原酸酯調(diào)控的可逆加成——鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合(MADIX/RAFT)，合成了PNVP，再通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到末端基團(tuán)為溴原子的大分子引發(fā)劑，在CuBr的催化下引發(fā)甲基丙烯酸羥乙酯的原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)得到了具有酶和pH雙重刺激響應(yīng)的兩親性嵌段共聚物。Hedir等[19]首先通過RAFT聚合，得到不同相對(duì)分子質(zhì)量的PNVP大分子引發(fā)劑，再引發(fā)醋酸乙烯酯(VAc)和2-亞甲基-1，3-二氧六環(huán)(MDO)的共聚反應(yīng)，合成了兩親性嵌段共聚物PNVP-b-P(MDO-co-VAc)。

先合成疏水性大分子鏈轉(zhuǎn)移劑，用它再來調(diào)控NVP的RAFT聚合。例如，Rajput等[20]報(bào)道了以2-氰基丙基-2-甲基-N-(吡啶-4-甲基)二硫代氨基甲酸酯為鏈轉(zhuǎn)移劑，進(jìn)行苯乙烯和2,3,4,5,6-五氟苯乙烯(PFS)的RAFT聚合，成功合成了以聚苯乙烯(PS)或聚(2,3,4,5,6-五氟苯乙烯)(PPFS)為疏水嵌段，且相對(duì)分子質(zhì)量分布可控的大分子CTA，然后再用CTA調(diào)控NVP的RAFT聚合，得到兩親性嵌段共聚物PS-b-PNVP和PPFS-b-PNVP；Mishra等[21]以辛酸亞錫為催化劑、苯甲醇為引發(fā)劑，采用開環(huán)聚合制備了聚己內(nèi)酯(PCL-OH)，將PCL-OH端基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的黃原酸酯(PCL-X)，以PCL-X為大分子CTA，進(jìn)行MADIX/RAFT聚合得到了PCL-b-PNVP嵌段共聚物；等等。

1.2 “點(diǎn)擊”反應(yīng)制備法

“點(diǎn)擊”反應(yīng)由Sharpless等在2001年提出的，該反應(yīng)能在溫和的條件下進(jìn)行，是一種具有選擇性和高產(chǎn)量的反應(yīng)，且?guī)缀鯖]有副產(chǎn)物[22]。同時(shí)“點(diǎn)擊”反應(yīng)還具有高度正交性，在點(diǎn)擊過程中的偶聯(lián)具有廣泛的官能團(tuán)容忍度。到目前為止，最常用的“點(diǎn)擊”反應(yīng)是Cu(I)催化的炔基-疊氮環(huán)加成反應(yīng)(CuAAC)，其它的“點(diǎn)擊”反應(yīng)有硫醇-烯反應(yīng)、Diels-Alder反應(yīng)和Michael加成反應(yīng)。Ramesh等[23]首先采用開環(huán)聚合在室溫下合成了帶炔基端的聚D,L-丙交酯-乙交酯(PLGA)，用RAFT聚合合成了帶疊氮端基的PNVP，最后通過CuAAC反應(yīng)得到了兩親性嵌段共聚物PLGA-b-PNVP。

1.3 “一鍋法”

相對(duì)于前兩種方法而言，“一鍋法”在合成上有效縮減了工藝，且操作簡(jiǎn)單。這種“一鍋法”是目前合成兩親性嵌段共聚物最方便的方法。如Kang等[24]采用帶有羥基官能團(tuán)的黃原酸酯類鏈轉(zhuǎn)移劑2-羥乙基-2-(乙氧基碳硫代)丙酸酯作為RAFT聚合和開環(huán)聚合的雙官能團(tuán)引發(fā)劑，合成了相對(duì)分子質(zhì)量分布指數(shù)較小的兩親嵌段共聚物PNVP-b-PCL。

2 基于PNVP的兩親性嵌段共聚物的應(yīng)用

2.1 藥物輸送

基于PNVP的兩親性嵌段共聚物在選擇性溶劑中能夠自組裝形成膠束、囊泡等聚集體，可包載疏水性藥物，將其輸送至病變部位。這是因?yàn)樗鼈兊某叽缧。梢匝娱L(zhǎng)在血液中的壽命，提高藥物的生物利用度。Mishra等[25]設(shè)計(jì)合成了具有pH響應(yīng)性的兩親性聚N-乙烯基吡咯烷酮-b-聚4-乙烯基吡啶(PNVP-b-P4VP)。PNVP-b-P4VP在磷酸緩沖溶液(PBS)中自組裝形成的膠束具有較高的載藥率和良好的生物相容性，并表現(xiàn)出良好的pH響應(yīng)性藥物緩釋性能。本課題組周璐[18]設(shè)計(jì)合成的兩親性嵌段共聚物PNVP-Phe-Lys-b-PDHEMA，可以在胰蛋白酶和pH的雙重刺激下有效地釋放出疏水性抗癌藥物紫杉醇(PTX)。

2.2 防污涂料

PNVP作為表面改性劑的主要作用是抑制蛋白質(zhì)吸附和細(xì)胞粘附，即PNVP使生物表面無污垢。由于PNVP能夠有效地抵抗污垢生物的沉降，且吡咯烷酮單元能緊密結(jié)合水分子，PNVP具有很強(qiáng)的親水性，可以消除涂層表面與生物分子之間的靜電作用力和疏水相互作用。Guo等[26]將親水性PNVP與疏水含氟聚丙烯酸酯(PFA)和聚二甲基硅氧烷(PDMS)結(jié)合，制備了一種新型的兩親性嵌段共聚物——聚N-乙烯基吡咯烷酮-含氟聚丙烯酸酯-聚二甲基硅氧烷(PVP-PFA-PDMS)，將此共聚物共混到交聯(lián)的PDMS基體中，形成了一系列可控表面組成和表面更新的涂料，具有高效的防污除垢性能。這些涂層結(jié)合了親水性PNVP嵌段的抗生物污垢沉降能力，以及由于含氟-硅鏈段的低表面附著力。與原始PDMS涂層相比，該涂層對(duì)細(xì)菌和海洋單細(xì)胞小螺旋藻硅藻表現(xiàn)出優(yōu)異的防污性能，對(duì)假觸須的粘附性表現(xiàn)出優(yōu)異的防污釋污性能。此外，高含量的PNVP基涂層具有更強(qiáng)的抗生物污垢附著能力。

2.3 其他方面

PNVP干燥條件下相當(dāng)穩(wěn)定的，不容易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)[27]，但在重鉻酸鹽氧化劑或偶氮化合物的存在下，PNVP溶液在光照下會(huì)變成凝膠；在強(qiáng)堿(如磷酸三鈉或硅酸鈉)存在下加熱PNVP溶液會(huì)導(dǎo)致其析出沉淀。此外，PNVP不僅能與聚合物形成復(fù)合物，而且也能與低分子化合物形成復(fù)合物，如在與碘形成復(fù)合物PNVP-碘，該復(fù)合物的各種配方已用于低毒高效的防腐劑[28]。因?yàn)檫量┩橥糠种械膬?nèi)酰胺基團(tuán)使其結(jié)構(gòu)特征與蛋白質(zhì)相似，因此，PNVP具有一定的生物相容性，已被證明對(duì)皮膚、眼睛和粘膜無刺激性[29]，被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)。如藥片中的粘合劑、傷口敷料的水凝膠和消毒劑[30]。PNVP修飾的納米顆粒還可以增加納米顆粒的穩(wěn)定性，并能有效地抵抗蛋白質(zhì)在體內(nèi)的吸附。

3 結(jié)語與展望

基于PNVP的兩親性嵌段共聚物具有多種優(yōu)異性能，在藥物輸送、防污涂料和粘合劑等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。但目前的研究多集中在線形-線形PNVP的兩親性嵌段共聚物，而對(duì)于非線形的含PNVP共聚物(如星形、線形-樹形等)的研究報(bào)道較少。而且對(duì)這類共聚物的應(yīng)用主要集中作為藥物載體的研究方面，而在食品行業(yè)和紡織品領(lǐng)域中的應(yīng)用研究相對(duì)較少。因此，進(jìn)一步加強(qiáng)并拓展PNVP兩親性嵌段共聚物在理論基礎(chǔ)上的研究，以便擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，更好地為工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和生活服務(wù)。