廣義回歸神經網絡在阿爾茨海默病診斷中的應用*

羅萬春，馬 翠，宋麗娟，魏調霞

(陸軍軍醫大學基礎醫學院數學教研室，重慶 400038)

阿爾茨海默病 (AD)是一種神經退行性疾病，是導致老年人死亡的“第四大殺手”。2010年全世界已超過3 500萬例AD患者，到2050年將會超過1億例[1]。美國最新發布的AD事實和數據表明，2000-2019年卒中、心臟病及人類免疫缺陷病毒(HIV)的致死人數在減少，但是AD的死亡人數增幅超過145%。美國的AD患者從2010年的540萬例，增至2021年的620萬例。2021年AD及其他癡呆患者的照顧人數為1 100萬例，時間超過153×109h，花費超過3 550億美元，為AD和其他癡呆患者的花費相比2015年增長了57%，費用劇增。到2050年，預計費用增至1.1萬億美元。另外，在新冠病毒流行期間，AD患者死亡率提高了16%。如果AD的阻止、減緩或治療技術無重大突破，到2060年患者預計將突破1 380萬例[2-3]。

輕度認知功能損傷(MCI)是一種介于健康人和AD患者的一種中間狀態的疾病，和AD的癥狀相似，其中有15%的MCI在2年內會發展為癡呆，有35%的MCI會在接下來的5年內罹患AD[4-5]。MCI的存在導致AD患者的正確診斷十分困難，正確診斷MCI和AD患者有積極意義。一方面，雖然AD患者無法治療痊愈，但是AD的早期診斷I能有效延緩AD的發生；另一方面，MCI的正確診斷可以通過藥物治療降低轉化為AD的可能性[3]。

目前，AD的確診需在患者去世后進行切片病理檢查，缺乏準確的活體診斷技術。本文擬通過在獲得確診患者數據的基礎上建立數學模型來診斷MCI和AD。

1 資料與方法

1.1一般資料 數據來源于The LONI Image Data Archive(https://ida.loni.ucla.edu/login.jsp)。所有指標數據齊全的樣本391個，其中正常控制組( NC)101例，MCI患者200例，AD患者90例。數據矩陣的維度為391×31，其中前面30列為每個樣本的檢測指標，最后1列為樣本類別。

1.2求解方法 人工神經網絡(ANN)是模仿人類大腦神經系統而人工構造的能夠實現預測、分類等功能的信息處理系統，人們根據需求和實際應用創建了許多種ANN[6-7]，其中應用最廣泛的為BP神經網絡(BPNN)、徑向基神經網絡(RBFNN)和感知器神經網絡(PNN)[8]。

廣義回歸神經網絡(GRNN)是RBFNN的一種變形，將樣本數據作為后驗條件，用Parzen非參數估計，根據最大概率原則進行網絡輸出，其密度函數如公式(1)。

(1)

其中Xi,Yi為隨機變量X,Y的樣本，n為樣本量，p為隨機變量X的維數，σ為高斯函數的寬度系數，稱為光滑因子，光滑因子會較大影響GRNN的擬合效果[9]。GRNN在逼近能力、分類能力和學習速度均優于BPNN和RBFNN，其由輸入層(input layer)、模式層(pattern layer)、求和層(summation layer)和輸出層(output layer)構成，其拓撲結構如圖1所示。

圖1中展示的是一個N-M-L的GRNN網絡。輸入向量為X=(x1,x2,…,xN)T，輸入節點為N個，求和層節點為M個，輸出L個節點的向量Y=(y1,y2,…,yL)T。

圖1 GRNN的網絡結構拓撲圖

1.3求解步驟 數據處理及求解步驟使用數學軟件MATLAB R2018a編程完成[10-11]。步驟1：樣本分組，將樣本分為相互獨立的訓練樣本集和檢測樣本集；步驟2：用訓練樣本構建GRNN；步驟3：網絡初始化；步驟4：將檢測樣本代入網絡進行診斷模擬；步驟5：模擬結果四舍五入取整；步驟6：診斷效果評價。

1.4數據處理 用ROC曲線篩選出4項曲線下面積(AUC)>0.7的指標，分別為簡易智力狀況檢查量表得分(MMSE)、ADAS-cog修正值(ADASM)、海馬體積與腦容量之比的1 000倍(HV)、左右半腦的頂葉皮質灰度平均值(PRT)[12]。為了更科學地說明GRNN與BPNN、RBFNN、PNN診斷效能的差異，由于每次模擬對應的訓練樣本集和檢測樣本集相同，因此將BPNN、RBFNN、PNN的診斷正確率分別與GRNN的診斷正確率作配對樣本t檢驗[13-14]。

2 結 果

2.1指標篩選 NC、MCI、AD的MMSE分別為(28.94±1.12)、(27.15±1.68)、(23.53±2.06)分。NC、MCI、AD的ADASM分別為(10.43±4.24)、(17.81±6.06)、(29.51±7.79)。NC、MCI、AD的HV分別為(6.74±0.73)、(6.12±0.88)、(5.56±0.79)。NC、MCI、AD的PRT分別為(1.07±0.04)、(1.04±0.06)、(0.99±0.08)。

2.2診斷模擬 為保證訓練樣本和檢測樣本相互獨立，將每一類樣本按照各50%(half-to-half)隨機分組，組成訓練樣本集和檢測樣本集，其中訓練樣本集有NC 51例、MCI 100例、AD45例，其余195個樣本均作為檢測樣本，按照這樣的方式作100次模擬，分別用BPNN、RBFNN、PNN和GRNN作診斷模擬比較，4種神經網絡的參數均取缺省值。GRNN診斷結果的最高、最低和平均診斷正確率遠遠高于BPNN、RBFNN、PNN。見圖2、表1。

表1 GRNN與BPNN、RBFNN及PNN診斷結果比較(%)

圖2 GRNN與BPNN、RBFNN及PNN的診斷正確率

GRNN100次模擬的平均正確率顯著高于BPNN、RBFNN、PNN的平均正確率，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 BPNN、RBFNN、PNN與GRNN的診斷結果比較

由于不同的平滑因子會較大地影響GRNN的診斷效果，因此，用不同的平滑因子作模擬診斷，當平滑因子為1.5時，診斷正確率最高，達75.7%。見圖3。

圖3 GRNN在不同平滑因子下的診斷正確率

取平滑因子為1.5，按照“留一法”(leave-one-out)，將每個樣本依次作為檢測樣本，其余所有樣本作為訓練樣本作診斷模擬，GRNN在診斷NC和MCI中的效果較好，但在AD的診斷中仍需要改進。見表3。

表3 GRNN按照留一法模擬的診斷正確率(%)

3 討 論

鑒于正確早期診斷對于延緩AD的重要性，NC、MCI和AD的正確診斷對于臨床用藥和治療有十分重要的價值。AD的首要危險因素是年齡，隨著年齡的增加，AD的患者比例急劇攀升，64～<75歲為5.3%，75～<85歲為13.8%，≥85歲為34.6%。此外，基因、家族史也是不可控制的危險因素[15]。可控危險因素包括體育運動、吸煙、受教育、腦力勞動、血壓、節食等[16-17]。但是，上述因素是可能性的致病因素，并不能作為臨床診斷的直接指標，也不宜僅以某項指標的大小作為判斷標準。就臨床方便和可操作性來說，雖然單指標診斷的方法是最好的，但從各指標的樣本數值可以看出，ADASM為極大型指標，即指標值越大，越可能罹患MCI和AD。而MMSE、HV和PRT為極小型指標，指標值越小風險越大。但是，無論哪項指標都很難高正確率地診斷出AD、MCI和NC。因此，為了更好地診斷疾病，需要用多指標作為輸入變量，選擇恰當的數學模型進行診斷。數學建模方法提高正確率的關鍵有兩點，一是對樣本特征提取，選擇恰當的輸入變量；二是選擇適合的數學模型。神經網絡數學模型是常用的診斷模型，不同的神經網絡對于不同問題效果有差異。由表3可知，GRNN診斷時，NC有22.77%被誤診為MCI，MCI有16.50%被誤診為NC，MCI有4.50%被誤診為AD，AD有33.33%被誤診為MCI。NC、MCI的界限及MCI和AD的界限不明確，容易誤診，AD和NC之間無誤診的情形。因此，解決誤診要集中在MCI和AD、NC的區別辦法。GRNN對于391個樣本的診斷總正確率達75.70%，較文獻[18]報道的臨床真實診斷正確率(10%～20%)高，也高于根據MRI利用支持向量機對AD診斷69.15%的平均正確率[19]，對于臨床輔助診斷有較高的實用參考價值。