枯草桿菌二聯活菌治療肝硬化合并上消化道出血的療效觀察

朱艷麗，楊芳，孟利軍，楊璐，李文靜，郭曉鶴，楊艷

新鄉醫學院第一附屬醫院消化內科二病區，新鄉 453100

肝硬化是臨床消化內科的常見病、多發病，且臨床常見肝硬化合并上消化道出血[1]。上消化道出血可導致腸內蛋白質增加，大量蛋白質經腸道細菌分解可引起體內血氨（blood ammonia，NH3）水平增高，導致肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）。HE是肝硬化最嚴重的并發癥，病情復雜且死亡率高。嚴重肝功能障礙或代謝失調是HE發生的病理基礎[2]，因此保持正常的NH3水平是預防HE的主要原則[3]。有研究表明，枯草桿菌二聯活菌可有效改善肝臟儲備和腸道屏障功能[4]。基于此，本研究擬探討枯草桿菌二聯活菌治療肝硬化合并上消化道出血的臨床應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月～2021年12月期間本院消化內科收治的72例肝硬化合并上消化道出血成年患者為研究對象，結合患者病情及個人意愿、經濟情況等制定相應藥物治療方案，按其藥物治療方案的不同分為對照組（n=30）與觀察組（n=42）。對照組：男性14例，女性16例；平均年齡（46.41±3.55）歲。觀察組：男性20例，女性22例；平均年齡（46.12±3.60）歲。兩組性別、年齡等一般資料比較無統計學差異，具有可比性（P>0.05）。患者均簽署知情同意書。本研究經本院倫理委員會批準（倫理批號：EC-022-023）

納入標準：臨床診斷符合《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南》（2018年版）[5]。排除標準：① 合并其他明確影響腸道屏障功能的胃腸道疾病（腸道細菌感染、炎性腸病、消化道穿孔等）者。② 患嚴重的心、腦、腎等疾病者。③ 合并免疫系統、中樞神經系統疾病及糖尿病等代謝性疾病者。④ 妊娠期、近期（1周內）服用過抗菌藥物、鎮靜藥或酒精中毒者。

1.2 研究方法

對照組給予常規藥物治療方案，包括：應用止血藥醋酸奧曲肽注射液（國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20041559，規格1ml:0.2mg）、制酸劑泮托拉唑鈉腸溶膠囊（美羅藥業股份有限公司，國藥準字H20060998，規格40mg），在消化道無活動性出血后給予保肝藥谷胱甘肽片（重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20100093，規格0.2g），預防感染、糾正水電解質，并給予復方氨基酸注射液（20AA）[辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20064829，規格500ml∶50g（總氨基酸）]以補充支鏈氨基酸等支持治療。連續治療4周。

在對照組治療基礎上，觀察組加用枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊（北京韓美藥品有限公司，國藥準字S20030087，規格250mg/粒，批號：20190201、20191201、20200808、20210205），1粒/次，tid。連續治療4周。

1.3 觀察指標

① 臨床療效。根據止血情況判定臨床療效。其中，顯效：治療療程結束后，24h內無活動性出血，血紅蛋白穩定；有效：治療療程結束后，24～72h內停止出血；無效：治療療程結束后，72h后仍有嘔血等情況，血紅蛋白持續下降；惡化：治療療程結束后，24h后出血情況加重，且伴隨癥狀嚴重。治療總有效率（%）=（顯效+有效）例數/總例數×100%。② 肝功能指標。于治療前和治療4周后，取患者空腹靜脈血3ml，采用 Allegra 64R型離心機（美國貝克曼庫爾特公司，離心半徑15 cm），以3000r/min離心10min，取上層血清置于EP管中，-30℃保存備用。1個月內統一檢測血清谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（albumin，ALB）、NH3水平。檢測儀器采用Cx 9全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）及相關配套試劑盒（批號1122802、1122803）。③ 兩組在隨訪6個月期間的并發癥發生率，包括自發性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）和HE。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，組內比較行配對t檢驗，組間比較行獨立t檢驗；非等級計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 基線資料

對照組：食管胃底靜脈曲張破裂20例，門脈高壓性胃病4例，消化道潰瘍3例，急性胃黏膜病變2例，不明原因1例。觀察組：食管胃底靜脈曲張破裂26例，門脈高壓性胃病6例，消化道潰瘍5例，急性胃黏膜病變4例，不明原因1例。兩組基線資料比較無統計學差異，具有可比性（P>0.05）。

2.2 臨床療效

兩組治療總有效率比較無統計學差異（χ2=0.805，P=0.370）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 n（%）

2.3 肝功能指標水平比較

與治療前比較，兩組治療后ALT、AST、ALB、TBIL、NH3水平均降低（P<0.05），且觀察組低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組肝功能指標水平比較 ±s

表2 兩組肝功能指標水平比較 ±s

與同組治療前比較，a：P<0.05

ALT（U/L） AST（U/L） ALB（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=42） 82.97±12.65 46.31±8.02a 65.92±15.49 35.89±10.25a 33.65±8.42 22.60±6.49a對照組（n=30） 81.75±13.08 58.44±9.65a 66.33±15.70 40.74±9.38a 34.01±8.57 29.88±8.75a t值 0.396 5.634 0.138 2.081 0.177 3.861 P值 0.692 0.000 0.890 0.037 0.859 0.000組別TBIL（μmol/L） NH3（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=42） 78.59±11.24 35.11±8.45a 113.56±15.02 57.40±16.03a對照組（n=30） 79.46±12.03 49.15±7.16a 111.27±14.69 89.15±12.62a t值 0.311 7.604 0.646 9.392 P值 0.756 0.000 0.518 0.000組別

2.4 兩組并發癥發生率比較

在隨訪期間，觀察組HE發生率（9.52%）低于對照組（13.33%，χ2=4.570，P=0.033）；觀察組SBP發生率（16.67%）低于對照組（43.33%，χ2=4.950，P=0.026）。

3 討論

HE患者出血量較大，治療困難，是肝硬化患者死亡的主要原因，及時進行有效干預是降低患者死亡率的重要措施。本研究中，兩組患者均及時應用止血藥、制酸劑，在消化道無活動性出血后服用保肝藥，預防感染、糾正水電解質，補充支鏈氨基酸等，且觀察組加用枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊。結果提示兩種治療方案均可有效治療肝硬化合并上消化道出血。肝硬化患者的肝功能有不同程度損傷，因此對于肝硬化合并上消化道出血患者，臨床還需重視肝功能的改善，降低并發癥發生率。

關于HE的發生機制，目前最廣為接受的是氨中毒學說[5]。上消化道出血是NH3升高的最常見誘因，肝臟功能損傷會導致其合成尿素、氨清除能力降低。當患者發生HE時，腸道中大量NH3不能被及時清除而直接進入血液循環，造成血液中的NH3濃度急劇升高，通過血腦屏障進入腦部，造成患者昏迷，導致HE。因此降低腸道中NH3水平是臨床防治HE的重要環節。

肝硬化患者可能有不同程度的腸道微生態失衡。有研究發現，醒脾養兒顆粒與枯草桿菌二聯活菌顆粒聯用可有效治療小兒功能性消化不良，其療效高于單獨用藥方案且用藥安全[6]；應用硫酸鋅口服液聯合枯草桿菌二聯活菌顆粒治療小兒消化不良，可更好地減輕消化不良癥狀、促使食欲恢復[7]。相關結果提示枯草桿菌二聯活菌可產生多種消化酶，參與食物消化、排出糞便等多個重要環節，調整腸道微環境、恢復腸道微生態平衡。

腸道屏障功能障礙可能導致肝硬化的進一步惡化及促進HE發生，應用枯草桿菌二聯活菌有助于形成腸道生物屏障，減輕腸道炎癥反應。相關研究表明，枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊可有效降低乙肝肝硬化患者血清中的輔助性T細胞9、白細胞介素-9表達水平，且與腸道屏障功能存在明顯相關性[4]；復方消化酶膠囊聯合枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊可有效治療肝硬化腹脹[8]；枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊聯合枸櫞酸莫沙必利可有效改善乙肝肝硬化合并小腸細菌過度生長患兒的腸道細菌過度生長狀態，降低內毒素水平，進而減輕肝臟炎癥[9]；枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊聯合復方谷氨酰胺顆粒可有效降低失代償肝硬化患者的ALT、TBIL和AST等肝功能指標及血漿腫瘤壞死因子-α、內毒素和白細胞介素-6水平，提高ALB水平。此外，石日光等[11]研究發現，枯草桿菌二聯活菌可有效改善肝硬化合并上消化道出血患者的肝功能。

改變異常的腸道微環境有助于維持NH3水平在正常范圍內、降低HE等并發癥的發生率[12-14]。枯草桿菌二聯活菌可有效調節胃腸道內環境，有利于改善消化系統疾病患者預后[15-17]；且枯草桿菌二聯活菌可抑制非酒精性脂肪性肝炎-肝纖維化病程發展，改善患者肝功能[18]。ALT、AST、ALB、TBIL、NH3等指標的水平變化與HE發生關系密切[19-20]，本研究結果表明，常規治療聯合枯草桿菌二聯活菌的治療方案可有效降低肝硬化合并上消化道出血患者的TBIL、ALT、AST、ALB、NH3水平，提示應用微生態制劑枯草桿菌二聯活菌可有效改善患者肝功能；觀察組HE、SBP發生率均低于對照組，提示應用微生態制劑枯草桿菌二聯活菌可有效預防HE、SBP的發生。由此推測枯草桿菌二聯活菌可能通過降低膽紅素（BIL）的腸肝循環，促使腸道內BIL的排出，減少腸道內未結合膽紅素水平，降低腸內pH、促進NH3的轉化與排泄，從而降低NH3水平、預防HE、SBP的發生。

綜上，在臨床常規治療基礎上聯用枯草桿菌二聯活菌能明顯降低肝硬化合并上消化道出血患者的TBIL、ALT、AST、ALB、NH3水平，可有效預防HE、SBP的發生。

合理用藥科普

微生態制劑

微生態制劑主要是指雙歧桿菌、乳酸桿菌等一些有益于腸道正常菌群生態平衡的活菌制劑。其能抑制病原菌的定植和侵襲、調節恢復腸道的微生態，從而控制腹瀉。微生態制劑主要有三類，益生菌、益生元和合成元。

益生菌是對宿主有利無害的活菌群或者死菌，包括活菌成份及代謝產物制成的生物制品，可以是單一菌株，也可以是多種菌株的復合制劑。如酵母、布拉氏酵母菌含乳酸菌的發酵產物、乳酸菌素片、乳酸菌素分散片、乳酸酶、乳酶生、整腸生，還有枯草桿菌二聯活菌顆粒等藥物。雙歧桿菌活菌制劑需要在冰箱中冷藏，應于2℃～8℃保存。

益生元是一種膳食補充劑，非消化的物質，可以被結腸內的正常細菌分解利用，促進有益菌群的生長，如乳果糖、果糖等。

注意事項：此類藥由于是活菌制劑，切記不能用熱水送服，也不能與抗菌藥物同服。且此類藥重在調理，如小兒單純消化不良或因腸外感染引起的腹瀉，癥狀遷延反復時，可長期服用調理腸胃。

摘自藥店微學堂