五法經典方辨治肝纖維化的現代藥理作用研究概況

李依潔，賈可欣#，劉閏平，孫 蓉，李曉驕陽*

五法經典方辨治肝纖維化的現代藥理作用研究概況

李依潔1，賈可欣1#，劉閏平2，孫 蓉3，李曉驕陽1*

1. 北京中醫藥大學生命科學學院，北京 100029 2. 北京中醫藥大學中藥學院，北京 100029 3. 山東大學高等醫學研究院，山東 濟南 250012

肝纖維化是以肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）激活和細胞外基質（extracellular matrix，ECM）異常沉積為特點的多種惡性肝臟疾病必經病理過程及影響疾病轉歸的重要因素。研究表明，眾多臨床常用經典方可通過調控HSCs命運、調節膽汁酸或脂質代謝、減少病理性血管生成、直接或間接促進ECM降解以發揮防治肝纖維化的重要作用。回顧并總結了近年來臨床肝纖維化診療中的常見中醫證型，在中醫藥辨證思維指導下歸納出利濕退黃、調和肝脾、養血柔肝、破瘀消癥、滋陰清熱5種主要治法，并在此基礎上總結對應經典方現代藥理作用的研究進展，以期建立中醫辨證理論指導下經典方治療肝纖維化的獨特治療體系，并為臨床提供肝纖維化創新性診療策略。

肝纖維化；利濕退黃；調和肝脾；養血柔肝；破瘀消癥；滋陰清熱

肝纖維化指由多種原因（包括但不限于病毒感染、高脂高糖飲食、酒精、藥物、寄生蟲等）引起的復雜性纖維化炎癥反應，通常表現為以氧化應激反應失衡、肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）異常激活、細胞外基質（extracellular matrix，ECM）過度沉積等為特征的肝臟組織結構及功能異常。其中，約40%肝纖維化疾病可向肝硬化甚至肝癌等終末期肝病演變[1]。目前西醫針對肝纖維化相關疾病的常規療法多為去除病因法，如病毒所致肝纖維化優先選擇清除病毒，同時配合抗炎、保肝及促進ECM降解等治療措施。然而，病因治療并不能完全阻擋肝纖維化疾病進程，截至2030年國際肝病流行病學預測顯示，肝硬化及肝癌導致的死亡率呈逐年上升趨勢并已成為全球嚴重威脅人類生命健康的高危疾病之一[2]。因此，作為多種慢性肝病的共有病理特征及影響臨床惡性肝病預后的重要環節，肝纖維化的有效控制或逆轉一直是世界性醫學難題，尋找緩解或逆轉其疾病發展的病理機制和相關藥物具有重要科學意義。

長久以來，傳統中醫藥治療肝纖維化具有獨特優勢且臨床療效顯著，已有多篇報道基于系統的中醫理論體系及豐富的肝纖維化證治經驗對肝纖維化的病因、病機、治法、方藥等進行了總結和探討，以此提煉并歸納出肝纖維化5種代表性中醫治法（利濕退黃、調和肝脾、養血柔肝、破瘀消癥、滋陰清熱）及相應經典方。經典方為中醫方藥之精華，其概念在不斷發展和延伸，飽經風霜卻也歷久彌新。東漢《漢書·藝文志》首載“經典方”之名，后《方技略》提出經典方為具備經驗性及有效性的藥方，宋元前經典方泛指方書和效驗方而非特指仲景一家。直至明清，仲景方成為中醫治療用方準繩，被認為是“眾法之宗，群方之組”，經典方由此轉變為狹義含義[3-4]。本文經典方屬廣義范疇，為經歷代醫家公認及驗證的臨床實證實效之經典名方。同時，運用分子生物學手段闡明經典方的藥理機制有助于拓展經典方在臨床的合理應用范圍，并進一步推動中醫藥的傳承和弘揚。本文以5種治法篩選匯總了相應經典方及其抗肝纖維化的最新研究進展，以期為中醫治療肝纖維化的特色治法和方藥提供理論依據，并對探索肝纖維化新型治療策略有所裨益，助力傳統中醫藥在現代臨床中的應用。

1 肝纖維化的中醫認識

肝纖維化是現代醫學的病理概念，在傳統醫學中并無對應病名。依據臨床癥狀，肝纖維化可歸屬“脅下痛”“積聚”“癥瘕”“黃疸”等中醫內科疾病范疇，其病因病機說法不一，多賴于外感內傷后，肝之氣血失常。曹正民等[5]認為肝主疏泄乃氣血運行樞紐，肝臟的生理病理變化與氣血密切相關。若肝失疏泄，氣行不暢則血瘀肝絡；肝病日久及脾，脾為氣血生化之源；關幼波教授強調氣血不和、肝脾失調在肝病中的核心地位，認為肝纖維化及肝硬化以氣虛血滯為本，濕熱稽留為標。濕熱困脾，腎陰耗傷，正衰致瘀，肝、脾、腎3臟受害，形成氣滯痰濕血瘀等病理產物，復阻礙氣血生化及運行，致肝病遷延日久[6-7]。魯玉輝等[8]首次提出肝纖維化病機與《臨證指南醫案》中“初病濕熱在經，久則瘀熱入絡”相契合，認為素體正虛，或飲食肥甘厚味，或情志郁結肝失疏泄，或濕熱疫毒趁虛入體，外感或內生濕熱毒邪氣分不解，久留于肝，深入血分，血熱膠結運行澀滯，而致瘀阻肝絡。彭勃等[9]借“暗瘀”學說明確肝纖維化壅塞致疾的基本病機，“壅塞”一指氣機壅滯，血行不暢，二指離經之血或脈絡內阻瘀血，三指脾虛失運，積滯內停。因血瘀既為壅塞之因，又為本病傳變的核心環節，因此認為肝纖維化病因病機中血瘀尤為重要?！陡卫w維化中西醫結合診療指南（2019年版）》將肝纖維化基本病機總結為“虛損生積，正虛邪入，邪毒久留，氣滯瘀絡”；且主要證型分為肝膽濕熱證、肝郁脾虛證及肝腎陰虛證[10]。

《素問遺篇·刺法論》謂“正氣存內，邪不可干”，若素體已虛，酒食等濕熱外邪易內侵肝膽脾胃，當以利濕退黃，速解外邪。然未治或失治，不免致氣血失調，肝脾不和，當調和肝脾以司氣血。血不榮常發為氣血虛損，血不行則發為氣滯血瘀，肝氣不暢，血虛不榮，瘀血阻絡，可養血柔肝、破瘀消癥?！毒霸廊珪返馈拔迮K所傷，窮必及腎”，氣血瘀三者纏綿互結，病久難愈，耗傷腎陰，內生虛熱，應治以滋陰清熱。基于上述內容，本文將肝纖維化中醫治法歸納為利濕退黃、調和肝脾、養血柔肝、破瘀消癥、滋陰清熱五法，并匯總臨床肝纖維化常用經典方及其現代藥理研究。

2 五法經典方治療肝纖維化的現代藥理研究

2.1 利濕退黃類經典方

外感濕邪直入機體，或飲食肥甘厚味、酒毒積聚，濕邪內生，傷及肝膽。一則濕性黏滯，稽留不去，郁而化熱，濕熱互結，發為陽黃；二則濕為陰邪，遏傷陽氣，濕從寒化，而生陰黃。應注意素體稟賦，濕合寒熱，治以利濕退黃，則肝之濕病可解。臨床肝細胞損傷或膽管阻塞后膽汁形成、分泌或排泄異常所致膽汁瘀積性肝纖維化多適合此類經典方進行治療。

2.1.1 茵陳蒿湯 茵陳蒿湯清熱利濕、利膽退黃，為治療濕熱黃疸之代表方。君藥茵陳苦寒降泄，清利肝膽脾胃濕熱；梔子瀉三焦濕熱，引濕熱從小便而去；大黃泄熱逐瘀，瀉下通利，令濕熱從大便而下，共奏清利通腑，分消退黃之效。藥理研究證明，二甲基亞硝胺（dimethylnitrosamine，DMN）誘導的肝纖維化模型大鼠經茵陳蒿湯治療后，血清丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉酞酶等肝損傷相關指標及透明質酸（hyaluronic acid，HA）、層黏連蛋白（laminin，LN）、IV型膠原（collagen type IV，C-IV）、III型前膠原氨端肽（-terminal type III procollagen，PⅢNP）等纖維化相關指標顯著降低，提示茵陳蒿湯具有良好的抗肝纖維化作用[11]。基于相同動物模型，Cai等[12]發現茵陳蒿湯還可通過調控膽汁酸合成、重吸收及排泄等相關基因［如法尼酯X受體（farnesoid X receptor，）、小分子異源二聚體伴侶（small heterodimer partner，）、?；悄懰峁厕D運蛋白等］，抑制膽汁酸的合成，減少有毒膽汁酸的釋放并增加膽汁酸重吸收，促使肝臟膽汁酸正常代謝從而治療肝纖維化；在細胞水平利用鵝去氧膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）誘導HSCs活化，發現茵陳蒿湯可降低活化型Smad蛋白Smad3水平以減少轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）轉錄，并抑制細胞外調節蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）磷酸化，協同降低α-平滑肌肌動蛋白（alpha-smooth muscle actin，α-SMA）水平，抑制HSCs活化。

2.1.2 茵陳四逆湯 茵陳四逆湯利濕退黃、溫里助陽，為治療寒濕黃疸之代表方。君藥茵陳利濕退黃，祛濕治其標；附子干姜辛熱溫中，散寒止痛，振陽治其本；甘草補中益氣，調和諸藥。標本兼治，可退陰黃。李潔等[13]使用加味茵陳四逆湯（茵陳四逆湯加川芎）治療四氯化碳（tetrachloromethane，CCl4）誘導的肝纖維化模型小鼠，發現本方維持HSCs內胞外基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP）的平衡，同時也可通過抑制Smad3的表達以降低TGF-β1水平[14]，從而減少ECM合成并加速其分解。隨后運用網絡藥理學方法分析加味茵陳四逆湯的作用靶點及分子機制，預測本方或可直接調控c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）等信號通路，以及間接干預磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、兩面神激酶（Janus kinase，JAK）/信號傳導及轉錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）、Wnt等通路，為深入研究茵陳四逆湯抗肝纖維化的作用機制提供參考[15]。

綜上，利濕退黃類經典方通過抑制TGF-β1/Smad3及ERK通路，阻止HSCs活化及增殖，同時平衡MMPs/TIMPs，共同緩解肝臟ECM沉積。其次，本方可減少膽汁酸合成，加快其重吸收及排泄，促進纖維化肝臟膽汁酸代謝恢復正常，證實了中醫利肝膽、退濕黃治法的可行性。

2.2 調和肝脾類經典方

肝纖維化之病關鍵在“氣”與“血”。肝主疏泄調暢全身氣機，脾主運化氣機主升，肝脾為調暢氣機的樞紐。《靈樞·病傳》曰：“病先發于肝，三日而之脾”，肝郁乘脾，致病傳變；脾虛濕盛，礙肝疏泄，或脾虛生化乏力，肝失所養，因此治以調和肝脾。傳統醫學中脾具有消化、造血及免疫等功能，本法或可通過恢復上述功能以發揮保護肝細胞及緩解氧化應激反應等作用。

2.2.1 四逆散 四逆散疏肝理脾、透邪解郁，為調和肝脾之代表方。方中柴芍君臣相合，條達肝氣，補養肝血，適肝體陰而用陽之性；佐以枳實，達升清降濁之效；甘草益脾和中，四藥合用以成肝脾并調之祖方。為探究四逆散干預肝纖維化的作用機制，以CCl4刺激小鼠的同時給予四逆散治療8周后，小鼠血清肝纖維化指標明顯下降，肝功能得到改善；多種組織病理染色結果均顯示四逆散可顯著降低肝臟組織膠原纖維增生及假小葉增多；同時，四逆散可通過降低小鼠肝組織TGF-β1、血管生成因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）及血管內皮細胞標志蛋白CD34水平，抑制病理性微血管生成；同期體外實驗發現，四逆散可阻止經腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）聯合放線菌素D誘導的肝細胞凋亡，以抑制NF-κB通路和激活PPAR-γ通路來逆轉HSCs激活，并維持MMP1/TIMP3平衡減少ECM生成，從而多方面、多靶點干預肝纖維化進程[16]。此外，四逆散加減方（四逆散加黃芪、牡蠣、熊膽）也可降低血清ALT、AST活性及總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、總蛋白（total protein，TP）水平；減少肝臟中央靜脈周圍的膠原纖維沉積，支持了復方四逆散具有保肝及抗纖維化的藥理作用[17]。

2.2.2 逍遙散 逍遙散養血健脾、疏肝解郁，為治療肝郁血虛證之基礎方。君藥柴胡條達肝氣；當歸、白芍養血斂陰，共為臣藥；佐以白術、茯苓、甘草健脾益氣，實土御木；加以薄荷透達肝經郁熱，燒生姜辛散達郁，成本方疏肝養血、健脾和中之效。陳曦等[18]發現逍遙散可降低CCl4肝纖維化模型小鼠血清ALT、AST活性及TBIL、HA、炎性細胞因子和肝臟丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，推測其通過緩解肝臟氧化應激損傷、抑制HSCs活化與增殖發揮抗肝纖維化作用。報道顯示，逍遙散還可提高人肝細胞系超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，減少ALT、AST、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）活性及MDA含量，以保護肝細胞免受CCl4損傷；并顯著降低人肝星狀細胞系上清液中TIMP-1和羥脯氨酸（hydroxyproline，HYP）含量，降解ECM以減少膠原沉積，初步揭示逍遙散治療肝纖維化的作用機制[19]。研究發現，逍遙散對肝纖維化小鼠肝損傷的保護作用及抗纖維化作用優于陽性治療藥秋水仙堿，基于肝組織轉錄組學測序結果檢測HSCs內Akt、叉頭轉錄因子（fork head transcription factor，FoxO）、Smad3磷酸化水平，證實該保護作用與TGF-β/Smad3和Akt/FoxO通路密切相關，進一步明確本方逆轉肝纖維化的藥理作用及機制[20]。

2.2.3 小柴胡湯 小柴胡湯和解少陽、扶正祛邪，為諸和解劑之首。柴胡黃芩一散一清，共入少陽，以解少陽之邪；半夏生姜降逆止嘔；人參大棗炙甘草補脾益氣，專治少陽不利，可解胸脅苦悶、不欲飲食等肝纖維化癥狀。研究發現小柴胡湯通過顯著升高肝臟核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）通路相關基因對醌氧化還原酶、血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、谷氨酰--半胱氨酸連接酶催化亞單位和谷氨酰半胱氨酸連接酶調節亞基的表達，以緩解肝纖維化損傷[21]；同時細胞實驗進一步發現，小柴胡湯含藥血清可顯著降低HSCs的細胞活力、抑制HSCs分泌I型膠原及表達α-SMA；而敲除Nrf2后抑制上述基因表達的同時，顯著拮抗小柴胡湯的保肝作用，該結果提示Nrf2通路的激活可能是小柴胡湯發揮抗肝纖維化作用的重要前提[22]。值得注意的是，小柴胡湯還可減少血吸蟲數量及肝臟肉芽腫大小，改善因感染血吸蟲所致的肝功能障礙及肝纖維化，其作用機制可能為抑制巨噬細胞分泌炎性因子熱休克蛋白4（heat shock protein 4，Hsp4）及TGF-β水平，抑制HSCs活化及其與巨噬細胞的損傷交流，從而減輕肝臟炎癥反應及肝纖維化[23]。

2.2.4 香砂六君子湯 香砂六君子湯健脾益氣、和胃疏肝。方中四君子湯健脾益氣，伍半夏、陳皮化痰除濕，木香、砂仁理氣暢中，共奏本方補養脾氣、疏肝和胃之效。研究報道，香砂六君子湯可聯合逆轉素協同調節肝臟炎性細胞因子白細胞介素-17A（interleukin-17A，IL-17A）、IL-1β等水平，改善硫代乙酰胺（thioacetamide，TAA）誘導的肝纖維化相關炎癥反應；并促進肝臟NF-κB去磷酸化及半胱天冬酶失活，抑制NF-κB通路以減輕肝臟膠原沉積，因此本方結合現代療法治療肝纖維化或具有深遠前景[24]。另外，在臨床使用中，本方還用于改善肝癌血管介入術后患者的肝功能，減少如上腹疼痛、惡心、嘔吐、發熱等不良反應的發生；其次降低患者周圍血清HA、LN、C-Ⅲ及C-IV水平，可有效預防肝纖維化等相關不良預后，從而為臨床醫師擴大本方的臨床應用范圍提供科學依據[25-26]。

綜上，調和肝脾類經典方通過調控Nrf2、NF-κB、PPAR-γ、β-Smad3、Akt/FoxO等通路逆轉HSCs激活或增殖，并且抑制肝細胞凋亡發揮保肝作用。而且還可治療因血吸蟲慢性感染、肝癌血管介入術等多因素引起的繼發性肝纖維化，應用范圍廣泛。

2.3 養血柔肝類經典方

《臨證指南醫案》記載“肝為剛臟，必濟之以柔”，是以陰柔養血濡肝之體陰，而化剛直條達濟肝之用陽。欲以柔肝，必先養血?！梆B血”寓“補養”及“調養”之意，補血令肝脈充盈，肝體得養；調血則活血助肝瘀行散，新血得至，以調為補。血充不聚瘀，祛瘀不傷正，因此治以養血柔肝。肝血充或可恢復肝臟正常血液供給，重塑肝臟血管微環境；肝瘀散或可調控HSCs命運，激活ECM降解，也可進一步探索本方緩解肝竇內皮細胞失窗孔化等功能。

2.3.1 四物湯 四物湯補血和血、養血調經，為諸血癥之基礎方。熟地黃滋補肝腎、大補陰血，為君藥；當歸補血和血；白芍養血柔肝、緩急止痛；川芎活血行氣。諸藥合用，補血而不滯血、行血而不傷血。研究報道，四物湯可通過其有效成分-藁本內酯激活Nrf2通路改善肝臟氧化應激損傷。該研究中本方利用熒光素酶報告基因技術分析出四物湯激活Nrf2通路的主要活性成分為-藁本內酯，其可提高Nrf2調節基因和溶質載體家族7成員11表達以促進基因核轉位，進而顯著緩解過氧化氫誘導的細胞毒性和細胞凋亡并發揮肝保護作用；體內實驗顯示四物湯的短期干預即可激活Nrf2通路以緩解肝臟氧化應激水平[27]。同時，本課題組最新研究發現四物湯可通過干預肝腸循環減輕肝纖維化損傷，增加小鼠腸道擬桿菌屬及毛螺菌屬相對豐度，降低另支菌屬及理研菌屬相對豐度以重塑腸道微生物群以改善肝臟炎癥，并進一步明確四物湯可增強FXR-SHP介導的膽汁酸排泄，緩解FXR-成纖維細胞生長因子15（fibroblast growth factor 15，FGF15）介導的肝腸炎癥反應，有效改善早期肝纖維化[28]。因此提示“肝-腸軸”或可為肝纖維化新型藥物開發提供新的靶點

2.3.2 當歸補血湯 當歸補血湯補脾益氣、養血柔肝。君藥黃芪量大力宏，大補脾氣，氣旺血生；當歸養血和營，共使陽升陰長，則肝得所養。研究顯示，與抗氧化劑乙酰半胱氨酸相比，當歸補血湯更能提高纖維化肝臟SOD活性、降低MDA和缺氧驅動因子水平；并發現當歸補血湯可減少肝纖維化區域血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）/內皮細胞標志物CD31陽性微血管數量，因此認為本方抗纖維化作用與抑制肝臟氧化應激及纖維化血管生成相關[29]。采用CCl4合并高脂低蛋白飲食復合因素誘導的肝纖維化模型小鼠，證明當歸補血湯減少肝臟三酰甘油、羥脯氨酸、MDA含量同時抑制肝竇周圍表達的MMP-2/9活性[30-31]。因而推測本方可促進ECM降解，逆轉病理性微血管生成，減輕肝臟氧化應激反應尤其是調節肝臟脂質氧化，直接與間接治療肝纖維化。

2.3.3 補陽還五湯 補陽還五湯補氣活血通絡，為益氣活血之代表方。黃芪為君大補元氣，旺氣以行血；當歸尾活血通絡不傷正；佐以赤芍、川芎、桃仁、紅花，活血行氣；地龍善走通經，引藥入絡，本方重補氣以行血，兼活血以通絡，在肝纖維化疾病中可發揮重要作用。臨床研究報道，52例乙型肝炎肝纖維化患者在服用補陽還五湯2個月后，肝功能及肝纖維化程度可得到明顯改善，且未見不良反應[32]。基礎研究證明，肝纖維化小鼠經補陽還五湯治療40 d后，血清HA、LN、ALT、AST等肝損傷指標明顯下降，肝組織病理染色結果顯示其肝臟纖維化情況及空泡化減輕，肝組織結構形態及功能均得到改善，并報道上述療效可能與TGF-β1和TNF-α的表達降低有關，但具體作用機制仍需進一步研究[33]。

2.3.4 桃紅四物湯 桃紅四物湯養血活血，為治療血瘀諸癥之代表方。全方以四物湯為基，伍桃仁、紅花二味，使瘀血祛、新血生、氣機暢，共達化瘀生新之效。桃紅四物湯可降低血清纖維化指標，抑制膠原沉積，逆轉假小葉形成，改善肝臟病理結構，呈現有效的肝臟保護作用；同時肝臟α-SMA和TGF-β1水平的下降表明本方可能通過抑制HSCs活化發揮抗纖維化作用[34]。Xi等[35]觀察到桃紅四物湯組肝纖維化小鼠血清VEGF水平低于秋水仙堿組，LN水平幾乎與健康小鼠相似，抗纖維化效果顯著。該研究亦表明，本方作用機制多樣化，一則通過抑制PI3K/Akt信號通路以調節HSCs活化或增殖，二則通過阻斷VEGF/fms樣酪氨酸激酶Flt-1信號通路以減少血管新生，從而發揮抗肝纖維化功效。

2.3.5 血府逐瘀湯 血府逐瘀湯活血化瘀、理氣止痛，為治療瘀血內阻之代表方。方取桃紅四物湯及四逆散主藥，加牛膝入血分下行降濁，桔梗入氣分上行升清，升降兼顧，氣血同調，行氣化瘀。Zhou等[36]報道血府逐瘀湯相比索拉菲尼可明顯抑制血管生成以改善CCl4誘導的小鼠肝纖維化。實驗結果顯示，血府逐瘀湯給藥后α-SMA表達水平及I型膠原生成降低，肝組織內僅存在小而薄的膠原纖維，肝小葉ECM沉積狀況得到改善；同時可降低CD31、VEGF和缺氧驅動因子表達水平，同時提高二甲基精氨酸二甲胺水解酶水平以促進不對稱二甲基精氨酸的分解代謝，影響血管內皮細胞增殖，從而保護肝臟血管的正常生理功能以發揮其抗肝纖維化作用。臨床研究發現，血府逐瘀湯還可提高門靜脈平均血流速率，降低門靜脈血流量，改善肝臟微循環[37]。本方的藥效機制可類比于行氣活血中醫功用，證明中醫理論指導臨床治療肝纖維化的可行性。

2.3.6 膈下逐瘀湯 膈下逐瘀湯可活血逐瘀、行氣止痛，為治療膈下瘀血之代表方。組方桃紅四物湯及四逆散加減，五靈脂破血逐瘀，香附烏藥行氣疏肝，丹皮祛瘀清熱。研究發現，膈下逐瘀湯可通過調控C-X-C趨化因子配體12（chemokine C-X-C motif ligand 12，CXCL12）/C-X-C趨化因子受體4（chemokine C-X-C motif receptor 4，CXCR4）信號軸激活肝內血管生成相關髓樣細胞分泌大量VEGF及TGF-β1，促進MMP2/9的表達并抑制TIMP-1/2水平的升高，從而驅動肝臟血管良性重塑以緩解肝纖維化[38]。膈下逐瘀湯對重度肝纖維化亦具有良好的治療作用，Chen等[39]在機制探索中發現本方可促使HSCs鈣離子內流，激活半胱氨酸蛋白酶-12（cysteinyl aspartate specific proteinase-12，Caspase-12）及下游Caspase-3，使細胞膜通透性迅速增加并誘導HSCs凋亡，進而減少肝臟I型膠原及α-SMA蓄積，逆轉晚期肝纖維化。

綜上，養血柔肝類經典方抗肝纖維化作用機制多樣：（1）激活Nrf2通路，緩解肝臟氧化應激；（2）抑制PI3K/Akt信號通路以阻止HSCs活化，促進鈣離子內流以誘導HSCs凋亡；（3）促進FXR-SHP介導的膽汁酸排泄及緩解FXR-FGF15介導的肝腸炎癥，調控肝腸循環；（4）提高門靜脈平均血流速度，降低門靜脈血流以改善肝臟微循環；（5）阻斷多條信號通路以減少血管新生，驅動肝臟功能性血管重塑。

2.4 破瘀消癥類經典方

肝脈瘀血新生，活血即可化瘀；瘀血凝結日久，癥瘕結塊而成，死血難化，血脈阻滯，急以峻猛之力通肝脈，散死血，因此治以破瘀消癥。肝纖維化晚期HSCs爆發性活化，ECM大量占據肝組織空洞，本法經典方藥效作用優于陽性藥，可快速抑制或逆轉HSCs活化，挽救肝臟。

2.4.1 大黃?蟲丸 大黃?蟲丸活血消癥、祛瘀生新，為治療“干血癆”之代表方。方中大黃?蟲攻積破血共為君藥；桃仁活血，干漆、蠐螬、水蛭、虻蟲攻逐血瘀、通絡破血，均為臣藥；杏仁開宣肺氣，地黃芍藥養血益陰，黃芩清瘀久郁熱，同為佐藥。肝纖維化相關報道顯示，相較于秋水仙堿，大黃?蟲丸能顯著降低血清ALT、AST等活性，肝臟α-SMA、TNF-β1和IL-13的表達及p38和ERK的磷酸化水平；證明了大黃?蟲丸可通過抑制MAPK通路的激活減少炎性因子分泌，阻止HSCs活化，進而緩解肝纖維化[40]。然而，本方效強力猛，所含藥物如干漆曾報道具有多種毒性成分。相關研究發現，隨給藥劑量及給藥時間（超過2個月）的增加，大黃?蟲丸肝臟保護作用逐漸減弱，甚至轉化為毒性作用，呈劑量-時間-效應關系[41]。因此，臨床醫師使用本方時應及時追蹤患者肝腎功能，避免長期大量應用本方帶來的不良反應。

2.4.2 下瘀血湯 下瘀血湯可破血下瘀、瀉熱散結。大黃攻積邪熱逐瘀，?蟲破積通絡，桃仁活血祛瘀，3藥相合，方簡效強，素有方后“血下如豚肝”之說，為逐瘀之峻劑。Liu等[42]基于脂多糖和（或）TGF-β1處理后的HSCs探索下瘀血湯治療肝纖維化的具體機制，發現該方可抑制HSCs內NF-κB、JNK、p38和Smad2/3磷酸化，激活骨形成蛋白和激活素的跨膜蛋白抑制因子表達，推斷出本方可通過影響p38 MAPK等非典型TGF-β信號通路及NF-κB信號通路抑制HSCs激活。研究發現本方活性提取物可上調Bcl-2相關X蛋白、細胞色素C和Caspase-3蛋白水平，促進JNK和p38磷酸化，激活HSCs內線粒體MAPK凋亡途徑，以及增加停滯在S期或（和）G2/M階段HSCs的數量誘導其增殖阻滯，提示下瘀血湯可從多角度、多通路抑制HSCs活化以逆轉肝纖維化[43]。

2.4.3 鱉甲煎丸 鱉甲煎丸軟堅消癥、行氣活血、祛濕化痰。該方重用鱉甲軟堅散結；大黃、赤硝、芍藥、桃仁、丹皮破血祛瘀；?蟲、蜣螂、鼠婦、蜂窠軟堅散結；半夏、烏扇、葶藶祛濕化痰；石韋、瞿麥利水導濕；柴胡、黃芩清熱疏肝，干姜、桂枝溫中通陽；人參、阿膠補氣養血；諸法皆備，以丸為緩，徐除癥瘕。鱉甲煎丸可降低肝纖維化大鼠血清ALT、AST、MDA及羥脯氨酸的表達，抑制β-鏈蛋白、糖原合成酶激酶3β、Akt的磷酸化，調控Wnt/β-鏈蛋白通路下游靶基因、、結締組織生長因子、的表達以實現抗肝纖維化[44]。另有臨床研究顯示，鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療肝纖維化患者血清及肝功能指標的改善程度明顯優于單獨使用恩替卡韋者，提示鱉甲煎丸或可提高化學藥治療肝纖維化的有效性[45]。

綜上，破瘀消癥類經典方可抑制MAPK及NF-κB信號通路以減少活化HSC的比例，或通過影響HSC的細胞周期轉變抑制其增殖。然而，因本類經典方具有潛在毒性，使用時需嚴格把握用藥劑量及治療時間。

2.5 滋陰清熱類經典方

肝腎同源，互根互用，且葉天士在《臨證指南醫案》指出：“久病不已，窮必及腎”。血瘀留滯，新血難生，肝體失榮，腎陰不充，肝腎陰精衰竭；陰虛則內熱生，陰液耗傷，虛熱更甚，因此治以滋陰清熱。中醫腎為人之本，可類比干細胞（肝內為肝祖細胞）特性，本法調控肝祖細胞命運或可對肝纖維化病程產生重要影響。

2.5.1 一貫煎 一貫煎可滋補真陰、降火清源。其中熟地龜板益精填髓，滋陰潛陽，共為君藥；黃柏泄火除蒸，知母滋陰清熱，堅陰降火，用以為臣；四藥配伍，滋陰固本兼以清熱。研究發現，一貫煎不僅調控HSCs功能，還可影響STAT1、NF-κB、干擾素調節因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）、IRF5和信號傳導抑制因子3水平，抑制巨噬細胞M1極化；同時調節Wnt信號通路，抑制TGF-β1誘導的肝祖細胞向肌成纖維細胞分化，共同發揮抗肝纖維化作用[46]。Li等[47]基于多數據庫進行網絡互作分析，發現一貫煎可能通過調控v-rel網狀內皮細胞增生病毒癌基因同源物A、表皮生長因子受體、肌醇磷酸-5-磷酸酶、肌醇磷酸-5-磷酸酶B和肝細胞生長因子調節的酪氨酸激酶底物的表達以抑制HSCs的激活和增殖，以及通過調節纖連蛋白1、原癌基因和MAPK12防止ECM過度沉積；在此基礎上對278個一貫煎活性成分進行深度挖掘后發現，其中2種活性成分甲基麥冬酮A和8-香葉酰氧基索拉倫均被證實可抑制HSCs增殖，為探索本方真實有效成分及藥理作用機制提供參考。

2.5.2 當歸六黃湯 當歸六黃湯養血滋陰、益氣固表。君藥當歸、二地滋肝腎陰血以制火；三黃合用瀉火堅陰，黃芪益氣養血實衛，甘潤苦寒，標本兼顧。Cao等[48]分析當歸六黃湯活性成分及肝纖維化潛在治療靶點，選取可信度最高的3條通路PI3K/Akt、PPAR-γ、NF-κB，并進行實驗驗證。發現當歸六黃湯主要通過激活PPAR-γ及抑制NF-κB通路降低TNF-α、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）和IL-1β細胞因子水平，從而抑制HSCs激活、緩解肝臟炎癥反應和減輕ECM沉積，促使肝纖維化肝臟恢復原有結構及功能。

綜上，滋陰清熱類經典方通過激活PPAR-γ通路及抑制NF-κB通路抑制HSCs激活，減少ECM沉積，而且還可抑制巨噬細胞M1極化，阻止TGF-β1刺激肝祖細胞轉分化為肌成纖維細胞，直接或間接改善肝臟膠原蓄積。

五法經典方的抗肝纖維化作用見表1。

表1 五法經典方的抗肝纖維化作用

Table 1 Anti-hepatic fibrosis effects of five classical prescriptions

治法經典方組成體內模型體外模型作用機制文獻 利濕退黃茵陳蒿湯茵陳、梔子、大黃DMN致肝纖維化大鼠 ↓：HA、LN、C-Ⅳ、PⅢNP11 DMN致肝纖維化大鼠肝星狀細胞HSC-T6↑：FXR、SHP、CYP7A1、CYP8B1、CYP27A1減少膽汁酸合成、促進膽汁酸重吸收和排泄；抑制TGF-β1/Smad3/ERK通路12 加味茵陳四逆湯茵陳、附子、干姜、甘草、川芎CCl4致肝纖維化小鼠 ↑：MMP1↓：TIMP1、TIMP213 CCl4致肝纖維化小鼠 ↓：ALT、AST、TGF-β1、Smad314 調控JNK/MAPK、NF-κB、PPAR、ERK/MAPK、PI3K/Akt、JAK/STAT、Wnt通路15 調和肝脾四逆散（加味）柴胡、芍藥、枳實、甘草（加黃芪、牡蠣、熊膽）CCl4致肝纖維化小鼠正常肝細胞L02、肝星狀細胞HSC-LX2↓：TNF-α、IFN-γ、IL-1β、TGF-β1、VEGF、CD34、Caspase-3、Caspase-8、Bax維持MMP1/TIMP3平衡，抑制NF-κB通路，激活PPAR-γ通路16 CCl4致肝纖維化大鼠 ↓：ALT、AST、TBIL、TP17

續表1

治法經典方組成體內模型體外模型作用機制文獻 調和肝脾逍遙散柴胡、當歸、白芍、白術、茯苓、甘草、薄荷、燒生姜CCl4致肝纖維化大鼠 ↑：SOD↓：TGF-β1、TNF-α、MDA、LN、Ⅳ-C緩解肝臟氧化應激18 L02、HSC-LX2細胞↑：SOD↓：ALT、AST、LDH、MDA、TIMP-1、HYP緩解肝臟氧化應激19 CCl4致肝纖維化大鼠HSC-LX2細胞↓：a-SMA、collagen-I、p-Akt、p-foxO3a、p-Smad320 小柴胡湯柴胡、黃芩、半夏、生姜、人參、大棗、炙甘草CCl4致肝纖維化大鼠 ↑：NQO1、HO-1、GCLC、GCLM激活Nrf2通路；緩解肝臟氧化應激21 CCl4致肝纖維化大鼠HSC-T6細胞↑：NQO1、GCLC、GCLM、Nrf2↓：collagen-I、a-SMA抑制HSCs增殖22 日本血吸蟲尾蚴致肝纖維化小鼠胚胎成纖維細胞NIH3T3↑：ALB、GLOB↓：TGF-β1、CTGF、IL-13、IL-17、IL-6、Hsp47、α-SMA、TIMP-1、Col1A1、Col3A1抑制成纖維細胞活化；阻止巨噬細胞分泌炎性因子23 香砂六君子湯熟地、芍藥、川芎、當歸、半夏、陳皮、木香、砂仁TAA致肝纖維化大鼠 ↑：ALT、AST、collagen-I、α-SMA、TGF-β1協同逆轉素降低肝臟RELA、IL-17A、IL-1β、MCP-1水平；抑制NF-κB通路24 TACE術肝癌患者 ↓：AST、TBIL、ALB減少上腹疼痛、惡心、嘔吐、發熱等不良反應的發生25 ↑：HO-1、SLC7A11↓：HA、LN、C-Ⅳ、PC-Ⅲ26 養血柔肝四物湯熟地、當歸、芍藥、川芎CCl4致肝纖維化大鼠激活Nrf2通路，緩解肝細胞凋亡27 CCl4致肝纖維化小鼠 ↑：擬桿菌屬、毛螺菌屬、CA、CDCA↓：另支菌屬、理研菌屬、TCA、TDCA激活FXR-FGF15、FXR-SHP通路，促進膽汁酸代謝28 當歸補血湯黃芪、當歸CCl4致肝纖維化大鼠 ↑：SOD、vWF↓：MDA、8-OH-dG、HIF-1α、CD31抑制肝臟氧化應激及纖維化血管生成29 CCl4致肝纖維化小鼠 ↓：ALT、AST、TBIL、TG、HYP、MDA、MMP-2/9抑制HSC活化30-31 補陽還五湯黃芪、赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍、當歸尾慢性乙型肝炎肝纖維化患者 ↓：PIIIP、IV-C、HA、LN、ALT、TBIL32 CCl4致肝纖維化小鼠 ↓：ALT、AST、HA、LN、TGF-β1、TNF-α33 桃紅四物湯熟地、當歸、白芍、川芎、桃仁、紅花CCl4致肝纖維化大鼠 ↑：ALB↓：ALT、AST、HA、IV-C、α-SMA、TGF-β134 CCl4致肝纖維化小鼠 ↓：VEGF、Flt-1、KDR、Akt、p-Akt抑制PI3K/Akt及VEGF信號通路35

續表1

“↑”表示上升，“↓”表示下降；CYP7A1-膽固醇7α-羥化酶 NQO1-醌氧化還原酶1 GCLC-谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞基 GCLM-谷氨酸-半胱氨酸連接酶調節亞基 ALB-白蛋白 GLOB-球蛋白 CTGF-結締組織生長因子 PC-Ⅲ-Ⅲ型前膠原 Col1A1-I型膠原蛋白α1鏈 SLC7A11-溶質載體家族7成員11 CA-膽酸 TCA-牛磺膽酸 TDCA-?；侨パ跄懰?HIF-1α-缺氧誘導因子-1α DDAH1-二甲基精氨酸二甲胺水解酶1 ADMA-不對稱二甲基精氨酸 GOT-谷氨酸氨基轉移酶 GPT-丙氨酸氨基轉移酶 Bambi-骨成形蛋白-激活素膜結合阻斷因子 IRF3-干擾素調節因子3 SOCS3-細胞因子信號傳送阻抑物3 RELA-轉錄因子p65 OCRL-Lowe綜合征 INPP5B-肌醇多磷酸5-磷酸酶B FN1-纖連蛋白 FOS-原癌基因

“↑” means increase, “↓” means decrease;CYP7A1-cholesterol 7-alpha-hydroxylase NQO1-quinine oxidoreductase 1 GCLC-glutamate cysteine ligase catalytic subunit GCLM-glutamate cysteine ligase modifier subunit ALB-albumin GLOB-globulin CTGF-connective tissue growth factor PC-Ⅲ-procollagen type-Ⅲ Col1A1- collagen type I alpha 1 chain SLC7A11-solute carrier family 7 member 11 CA-cholic acid TCA-taurocholic acid TDCA-taurodeoxycholic acid HIF-1α-hypoxia inducible factor-1α DDAH1-dimethylarginine hydrolase 1 ADMA-asymmetric dimethylarginine GOT-glutamate oxaloacetate transaminase GPT-glutamic pyruvic transaminase Bambi-BMP and activin membrane-bound inhibitor IRF3-interferon regulatory factor 3 SOCS3-suppressor of cytokine signaling-3 RELA-transcription factor p65 OCRL-oculocerebrorenal syndrome of lowe INPP5B-inositol polyphosphate-5-phosphatase B FN1-fibronectin FOS-proto-oncogene

3 結語

目前西醫抗肝纖維化臨床治療策略主要為解除病因、緩解炎癥、提高機體免疫力等。其中病因療法如抗肝炎病毒手段可減緩肝纖維化進程，其他常規療法中部分藥物也具有一定的抗肝纖維化作用。但肝纖維化為持續進展的病理過程，西醫常用藥物難以完全抑制病毒復制及炎癥反應，其中代表藥物如秋水仙堿需長期使用且存在抑制骨髓造血功能等明顯的不良反應，極大地影響了患者的生存質量，因此尋找和發展安全有效、機制明確且不良反應較小的肝纖維化防治手段一直是亟待解決的醫療需求?；仡櫯c總結近年來肝纖維化相關研究，中醫對肝纖維化有其獨特的認知，在其理論指導下經典方具有療效顯著、靶點豐富及不良反應少等治療優勢。本文結合現有肝纖維化的中醫認識及治療常用經典方，歸納出5種中醫治法及對應經典方治療肝纖維化的臨床應用特點和藥理學機制研究進展。

肝以血為本，重治氣血應貫穿肝纖維化的治療始終，故調和肝脾及養血柔肝為中醫治療肝纖維化核心治法。調和肝脾及養血柔肝類經典方藥理作用眾多，不僅調控HSC增殖、活化并影響其細胞命運，而且可以雙向調節肝臟血管生成，改善肝臟微循環，恢復肝臟膽汁酸代謝，發揮全面的抗肝纖維化作用。破瘀消癥類經典方力強峻猛，多以治療晚期肝纖維化或肝硬化為主，然而長時間或大量服用該類經典方對機體有害，尤其是全身機能低下的重度肝纖維化或晚期惡性肝病患者應謹慎應用。而利濕退黃及滋陰清熱類經典方分別多用于肝纖維化早期和晚期，其臨床適應證獨特，網絡藥理學預測結果顯示相應經典方作用靶點維度廣泛，值得未來進行更深層次的數據挖掘及機制探索。功效明確、簡便易得中成藥的出現解決了現代社會環境下傳統復方湯劑工序繁瑣、服用不便的缺點，為經典方的推廣應用和臨床肝纖維化論治做出了重要貢獻。其中，大黃?蟲丸、鱉甲煎丸等破瘀消癥類經典方可直接制成丸劑類的中成藥應用于臨床；安絡化纖丸、和絡舒肝片亦可軟堅散結、破瘀消癥。值得注意的是，中成藥雖服用便捷，但其使用也應遵循極具中醫特色的辨證論治思維并符合中醫鮮明的個體化診療特點。

本文依據臨床中醫治療肝纖維化的相關研究，總結出中醫治療肝纖維化的常用5種治法及對應經典方。五法經典方不僅可結合患者素體稟賦、不同致病因素及具體病證進行精準治療，而且具有多靶點、多途徑、多層次的治療特點。因此，以解析五法經典方為突破口探索中醫藥寶庫中同類功用的其他經典方及其共有活性成分的抗肝纖維化效用途徑，有助于構建更全面的個體化治療系統及標準化診療步驟，從而為臨床干預肝纖維化進程提供合理指導及科學支撐。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research situation on modern pharmacological effects of five classical prescriptions in treatment of liver fibrosis

LI Yi-jie1, JIA Ke-xin1, LIU Run-ping2, SUN Rong3, LI Xiao-jiaoyang1

1. School of Life Sciences, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 2. School of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 3. Institute of Advanced Medical Research, Shandong University, Jinan 250012, China

Liver fibrosis is an essential pathological process in many malignant liver diseases characterized by the activation of hepatic stellate cells (HSCs) and abnormal deposition of extracellular matrix (ECM), is the unavoidable pathological process of various malignant liver diseases and affects disease prognosis due to its complicated pathogenesis and the deficiency of effective drugs. Studies showed that several classical prescriptions from traditional Chinese medicine (TCM) could inhibit HSCs activation and proliferation, regulate bile acid or lipid metabolism, reduce pathological angiogenesis, and directly or indirectly promote ECM degradation, which in turn contribute to the treatment of liver fibrosis. In this study, common TCM syndromes in the diagnosis and treatment of liver fibrosis in recent years were reviewed and summarized. Five common treatment methods including removing dampness and relieving jaundice, harmonizing liver-spleen, nourishing blood and liver, breaking stasis and dispersing concretions, and nourishing yin and clearing heat, and corresponding classic prescriptions in prevention and treatment of liver fibrosis were concluded under the guidance of TCM syndrome differentiation thinking. Meanwhile, research progress on modern pharmacological effects of these classic prescriptions were systematically discussed, in order to establish a unique treatment system for liver fibrosis under the guidance of TCM syndrome differentiation theory and provide innovative diagnosis and treatment strategies for clinical liver fibrosis.

liver fibrosis; removing dampness and relieving jaundice; harmonizing liver-spleen; nourishing blood and liver; breaking stasis and dispersing concretions; nourishing yin and clearing heat

R286.55

A

0253 - 2670(2022)16 - 5193 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.16.029

2022-04-25

北京市自然科學基金面上項目（7212174）；北京市科技新星課題（Z191100001119088）

李依潔，碩士研究生，研究方向為中藥復方治療肝纖維化及非酒精性脂肪肝。

李曉驕陽，教授，博士生導師，研究方向為抗肝纖維化相關中藥藥理。E-mail: xiaojiaoyang.li@bucm.edu.cn

#共同第一作者：賈可欣，博士研究生，研究方向為中醫藥治療肝缺血性再灌注及肝纖維化。

[責任編輯 崔艷麗]