沙庫巴曲纈沙坦口服治療射血分數保留的心力衰竭臨床效果觀察

張國華，汝曉雪，王鑫偉，梁雨亭，郝迎君

哈爾濱市第二醫院心內科，哈爾濱 150056

在西方國家心力衰竭（HF）的成人患病率為1%～2%，而70歲以上的人群則增加到10%左右［1］。據統計，中國約有420 萬HF 患者，其中射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）占所有心衰患者的一半以上［2-3］。HFpEF 的診斷依賴于患者的癥狀和體征、超聲心動圖檢查結果、利鈉肽（NP）水平等。HFpEF 的主要病理特征是左心室僵硬，這意味著需要比正常更高的壓力才能使左心室充盈，升高的充盈壓使肺循環壓力升高，導致呼吸困難及患者對運動的耐受性降低［4］。以往的HF 治療方案主要是抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統，近年研究已經靶向激素系統，即NP［5］。NP有助于調節血管張力，還可以通過激活依賴cGMP的蛋白激酶G（PKG）產生一氧化氮（NO），松弛血管平滑肌，進一步降低血壓；此外，NP還可以抑制交感神經活性，增加迷走神經興奮性，從而導致心輸出量和心率降低，在心力衰竭的治療中具有顯著療效［6-7］。新型藥物沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體中性溶酶抑制劑（ARNI），具有抵消血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的作用，并可以增加NP 的活性，發揮利尿、擴張血管、抑制交感神經張力、降低醛固酮（ALD）水平、抑制心肌纖維化及心肌肥大等作用［8］。但是，目前關于沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF 患者的治療作用及安全性研究較少，為此我們進行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①符合《2018 中國心力衰竭診斷和治療指南》中的HFpEF 相關診斷；②符合美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；③左心室射血分數（LVEF）>50%，N 端B 型鈉尿肽原（NT-proBNP）>900 pg/mL。排除標準：①對研究中涉及的所用藥物有禁忌證及過敏者；②伴有嚴重心律失常、急性失代償性心力衰竭、心源性休克、中重度肝腎功能不全、肺功能不全或伴有其他系統嚴重疾病者；③研究期間有嚴重創傷、大型手術或嚴重感染性疾病者。選取2020 年1 月—2021 年12 月哈爾濱市第二醫院收治并符合上述標準的HFpEF患者108 例，隨機分為觀察組和對照組，每組50 例。觀察組男32 例、女18 例，年齡（64.56 ± 4.38）歲，NYHA 心功能分級Ⅱ級26 例、Ⅲ級17 例、Ⅳ級7 例，合并冠心病21例、擴張型心肌病2例、高血壓性心臟病12 例、肥厚型心肌病3 例。對照組男35 例、女15例，年齡（64.50 ± 4.62）歲，NYHA 心功能分級Ⅱ級24例、Ⅲ級16例、Ⅳ級10例，合并冠心病20例、擴張型心肌病3例、高血壓性心臟病14例、肥厚型心肌病4 例。本研究通過醫院倫理委員會審核，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者均依病情需要口服除血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類的相關藥物，低鹽飲食，控制入量，注意休息。兩組均口服纈沙坦1～2 周，初始纈沙坦劑量為40 mg/次，2 次/天；1～2 周后劑量增加至80 mg/次，2 次/天；第2～4 周改為口服沙庫巴曲纈沙坦50 mg /次，2 次/天。兩組均密切監測血壓，評價4 周內有無低血壓（收縮壓<95 mmHg）及4 周后血清NT-proBNP、鉀離子濃度、腎小球濾過率是否合格，均合格者進入試驗期。試驗期對照組口服纈沙坦160 mg/次，2 次/天；觀察組口服沙庫巴曲纈沙坦100 mg/次，2 次/天；兩組均連續治療12 個月。

1.3 療效及安全性評價方法 ①血清超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、NT-proBNP、AngⅡ、ALD：兩組分別于治療前后采集清晨空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心5 min，取上層血清，采用ELISA 法檢測血清hs-CRP、NT-proBNP、AngⅡ、ALD 水平。②心功能：兩組分別于治療前后行超聲心動圖檢查［記錄血流峰值速度比（E/A）、舒張早期二尖瓣最大充盈速度與舒張早期二尖瓣環最大速度比值（E/e′）］及6 min步行試驗。③不良反應：記錄兩組用藥期間低血壓、腎功能損傷、血鉀異常、過敏、血管性水腫及其他不良反應發生情況。④主要心臟不良事件（MACEs）：通過電話、微信、門診復查等方式進行隨訪，詢問并記錄兩組在治療期間MACEs 的發生情況，包括嚴重心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0 及GraphPad Prism6.0 統計軟件。計量資料采用S-W 正態性檢驗，呈正態分布以±s表示，組間比較采用t檢驗，重復測量數據采用重復測量的方差分析；非正態分布以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清hs-CRP、NT-proBNP、AngⅡ、ALD水平比較 見表1。

表1 兩組治療前后血清hs-CRP、NT-proBNP、AngⅡ、ALD水平比較（±s）

表1 兩組治療前后血清hs-CRP、NT-proBNP、AngⅡ、ALD水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時間點比較，#P<0.05。

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2.2 兩組治療前后心功能相關指標比較 見表2。

表2 兩組治療前后E/A、E/e′及6 min步行距離比較（±s）

表2 兩組治療前后E/A、E/e′及6 min步行距離比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時間點比較，#P<0.05。

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2.3 兩組不良反應發生率比較 觀察組治療期間發生低血壓4例、腎功能損傷1例、高鉀血癥2例、過敏0 例、血管神經性水腫0 例，總不良反應發生率為14.0%（7/50），對照組 分別為4、2、2、1、0 例及18.0%（9/50），兩組比較P>0.05。

2.4 兩組MACEs 發生率比較 觀察組治療期間發生嚴重心律失常2 例、急性心力衰竭2 例、心源性死亡1 例，總MACEs 發生率為10.0%（5/50），對照組分別為3、3、2例及16.0%（8/50），兩組比較P>0.05。

3 討論

根據LVEF 可將HF 分為三類，即射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分數臨界范圍的心力衰竭（HFmrEF）和HFpEF［9］。HFpEF 的發病率正在上升，其預后卻在惡化。HFpEF患者有嚴重的運動不耐受癥狀（6 min步行試驗），生活質量差，住院和病死率逐年升高［10］。HFpEF的診斷是基于LVEF正常范圍，超聲心動圖檢查無明顯瓣膜異常，但有典型的HF癥狀和體征［11］。與HFrEF 不同，目前尚無用于改善HF?pEF 臨床結局的藥物。沙庫巴曲纈沙坦是第一種被FDA 批準應用于治療慢性HF 的ARNI，可代替ACEI或ARB，但在接受治療之前，患者要求必須能夠耐受ACEI或ARB。沙庫巴曲纈沙坦是一種合劑，其中沙庫巴曲是一種前藥，其在激活時起中性溶酶抑制劑的作用，通過阻斷腦啡肽酶而抑制NP 分解；纈沙坦是一種血管緊張素受體阻滯劑，其作用是阻斷RAAS。由于腦啡肽酶可分解AngⅡ，抑制腦啡肽酶會導致AngⅡ積聚，因此不能單獨使用中性溶酶抑制劑，必須與ARB聯合使用，以防止AngⅡ過量。

心肌細胞分泌的NT-proBNP可反映心室和心房壁的損傷程度，因此可作為診斷HF 的血清生物標志物，近年早已有人建議使用NT-proBNP 來預測無癥狀HF 患者的病死率和MACEs的發生風險［12］。研究表明，NT-proBNP 水平升高與心血管疾病病死率呈正相關關系，NT-proBNP>300 pg/mL 的HF 患者7年內的總病死率為35.4%，其中心血管疾病相關病死率為13.6%［13］。炎癥反應是HF 發病的重要機制之一，HF 患者促炎因子表達升高，促炎因子可參與心肌重構，加速HF進程。CRP是一種應用最為廣泛的炎癥因子，可反映機體炎癥狀態，而hs-CRP 與炎癥反應的相關性更好。hs-CRP 是心血管疾病的獨立危險因子，HF 患者血清hs-CRP 水平明顯升高。AngⅡ和ALD 是RASS 的主要活性物質，其中AngⅡ是神經內分泌系統過度激活而分泌的一種因子，是評估心室重塑和心功能的重要指標，可通過多種機制誘導心肌纖維化，進而導致心肌重構；同時AngⅡ還可提高醛固酮合酶的活性，促進ALD 的合成及分泌。ALD 可通過多種途徑導致心肌重構，還可通過影響機體水鈉潴留、引起血管內皮功能障礙而增加心臟前后負荷，從而進一步加重HF 病情。本研究結果顯示，兩組治療后血清NT-proBNP、hs-CRP 及AngⅡ、ALD 水平均較治療前明顯下降，且觀察組下降更明顯，提示觀察組心功能改善更加明顯，炎癥反應減輕、RAAS被抑制。

E/e′降低、E/A 升高說明心臟舒張功能得到改善。本研究結果顯示，與治療前比較，兩組治療后E/A 及6 min 步行距離均升高，E/e′均降低，且觀察組變化更明顯，提示沙庫巴曲纈沙坦可以有效提高HFpEF 患者的心功能及運動耐力。本研究兩組總不良反應及總MACEs 發生率比較均無明顯差異，提示沙庫巴曲纈沙坦的安全性比較高。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦可有效提高HFpEF患者的心功能，降低其血清NT-proBNP 水平、減輕機體炎癥反應、抑制RAAS激活，且安全性較高。