甘肅省嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2 Delta變異株感染患者的臨床特征分析

魏繼芳，岳紅梅，2，劉南玉，宋佩佩，謝瑩瑩，王嘉琪，魏雅倩

1 蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000；2 蘭州大學第一醫院呼吸與危重癥醫學科

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是一種由β 屬RNA 冠狀病毒所引起的急性呼吸道傳染病，傳染性強，人群普遍易感。在當前的大流行期間，嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的基因組已經發生了各種突變［1］。Delta 變異株于2020 年10月在印度被確認，此后在印度和英國的一些地區占據主導地位，并蔓延到其他國家［2］。與其他變種相比，Delta 變異株傳染力強、病毒載量高、潛伏期短、病程進展快［3］。為深入研究Delta 變異株感染者的臨床特征，本研究對甘肅省確診的88例野生株感染患者和141 例Delta 變異株感染患者的臨床資料進行回顧性對比分析，為Delta變異株的防治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2021 年10 月—2022年1 月甘肅省確診的141 例Delta 變異株感染患者（變異株組）的臨床資料，同時收集2020 年1 月—3月甘肅省COVID-19 診療定點醫院確診的88 例野生株感染患者（野生株組）的臨床資料。COVID-19 的診斷標準、嚴重程度分型及出院標準均嚴格參照國家衛生健康委員會辦公廳和國家中醫藥管理局辦公室聯合印發的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》［4］。

1.2 資料收集方法 收集兩組入院時的一般資料（性別、年齡、合并基礎疾病、分型、疫苗接種情況）、臨床癥狀（發熱、咳嗽、咳痰等）、實驗室檢查［白細胞（WBC）、淋巴細胞（LYM）、血小板（PLT）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸基轉移氨酶（AST）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、乳酸脫氫酶（LDH）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、降鈣素原（PCT）、國際標準化比率（INR）、C 反應蛋白（CRP）］、影像學檢查（CT 或DR檢查）、治療方案、轉歸［LYM 恢復時間、肺部病灶吸收時間、血氧飽和度（SaO2）恢復（≥95%）時間、核酸轉陰時間、住院時間］及預后情況（出院或死亡）。

1.3 統計學方法 采用SPSS26.0 統計軟件。計量資料采用偏度—峰度正態性檢驗，呈正態分布以-x±s表示，組間比較采用t檢驗，重復測量數據采用重復測量的方差分析；非正態分布以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 變異株組男65 例（46.1%）、女76 例（53.9%），年齡39.0（25.0，58.5）歲，合并疾病：高血壓23 例（16.3%）、糖尿病5 例（3.5%）、肺部疾病8 例（5.7%）、心血管疾病4 例（2.8%）、消化系統疾病0 例、肝病4 例（2.8%）、腎病2 例（1.4%）、腦 梗死3 例（2.1%）、腦 出血2 例（1.4%）、甲狀腺功能亢進1 例（0.7%）、其他7 例（5.0%），臨床分型：輕型+普通型115例（81.6%）、重型24 例（17.0%）、危重型2 例（1.4%），疫苗接種：0 劑次18 例（12.8%）、1 劑次6 例（4.3%）、2 劑次111例（78.7%）、3 劑次3 例（2.1%）、不詳3 例（2.1%）。野生株組男39 例（44.2%）、女49 例（55.8%），年齡41.0（29.0，54.75）歲，合并高血壓6 例（6.8%）、糖尿病4 例（4.5%）、肺部疾病2 例（2.3%）、心血管疾病1例（1.1%）、消化系統疾病2例（2.3%）、肝病1例（1.1%）、腎病1例（1.1%）、腦梗死1例（1.1%）、腦出血0 例、甲狀腺功能亢進1 例（1.1%）、其他9 例（10.2%），臨床分型：輕型+普通型67例（76.1%）、重型16 例（18.2%）、危重型5 例（5.7%），野生株組均未接種疫苗，變異株組合并高血壓及接種疫苗的比例均高于野生株組（P均<0.05），兩組其他一般資料比較P均>0.05。

2.2 兩組臨床癥狀比較 變異株組發熱52 例（36.9%）、咳嗽74 例（52.5%）、咳痰37 例（26.2%）、咽痛29 例（20.6%）、咽干24 例（17.0%）、咽癢16 例（11.3%）、乏力8 例（5.7%）、肌肉酸痛8 例（5.7%）、頭暈頭痛15 例（10.6%）、胸悶氣短8 例（5.7%）、腹瀉6 例（4.3%）、鼻塞流涕20 例（14.2%）、嗅覺障礙3例（2.1%）、味覺障礙1 例（0.7%）、舌體麻木1 例（0.7%），野生株組分別為52 例（59.1%）、52 例（59.1%）、17 例（19.3%）、18 例（20.5%）、20 例（22.7%）、2 例（2.3%）、27 例（30.7%）、19 例（21.6%）、16 例（18.2%）、15 例（17.0%）、2 例（2.6%）、10 例（11.4%）、0 例；變異株組發熱、乏力、肌肉酸痛、胸悶氣短比例均低于野生株組，咽癢比例高于野生株組（P均<0.05）。

2.3 兩組實驗室檢查相關指標比較 變異株組WBC<4.0×109/L、PLT<100×109/L、GGT>50.0 U/L、LDH>240.0 U/L、BUN>7.1 mmol/L、INR>1.13 的比例均低于野生株組，AST>40 U/L的比例均高于野生株組（P均<0.05）；兩組其他實驗室檢查相關指標比較P均>0.05。見表1。

表1 兩組實驗室檢查相關指標比較［例（%）］

2.4 兩組影像學檢查相關指標比較 變異株組胸部CT異常90例（63.8%），野生株組80例（90.9%），兩組比較P<0.05。野生株組病變在左側11 例（12.5%）、右側15例（17.0%）、雙側54例（67.5%），變異株組分別為15例（10.6%）、26例（18.4%）、49例（34.8%），變異株組雙側病變的比例明顯低于野生株組（P<0.05）。野生株組病變累及1個肺葉22例（25.0%）、2個肺葉15例（17.0%）、3個及以上肺葉43例（48.9%），變異株組 分 別 為35 例（24.8%）、25 例（17.7%）、30 例（21.3%），變異株組病變累及3個肺葉及以上病變的比例明顯高于野生株組（P<0.05）。

2.5 兩組治療方案比較 野生株組給予干擾素82例（93.2%）、利巴韋林42 例（47.7%）、洛匹那韋/利托那韋78 例（88.6%）、抗生素53 例（60.2%）、糖皮質激素31 例（35.2%）、免疫球蛋白11 例（12.5%）、血必凈24 例（27.3%）、阿比多爾片14 例（15.9%）、吸氧治療59例（67.0%），變異株組分別為0例、0例、0 例、3 例（2.1%）、1 例（0.7%）、0 例、0 例、0 例、41 例（29.1%），變異株組均低于野生株組（P均<0.05）。野生株組給予俯臥位通氣0 例、抗凝0 例、中和抗體0 例、胸腺法新0 例，變異株組分別為116 例（83.0%）、85 例（60.3%）、49 例（34.8%）、55 例（39.0%），變異株組均高于野生株組（P均<0.05）。野生株組給予中藥方劑88 例（100.0%）、機械通氣5 例（5.7%）、保肝10 例（11.4%），變異株組分別為139例（98.6%）、3例（2.1%）、17例（12.1%），兩組比較P均>0.05。

2.6 兩組轉歸與預后相關指標比較 野生株組出院時35 例（53.0%）LYM 未恢復到正常水平。兩組LYM 恢復時間、肺部病灶吸收時間、核酸轉陰時間比較差異均無統計學意義（P均>0.05）。變異株組SaO2恢復時間短于野生株組，住院時間長于野生株組（P均<0.05）。見 表2。野 生 株 組 死 亡2 例（2.3%），變異株組死亡0例，兩組比較P>0.05。

表2 兩組轉歸相關指標比較［M（P25，P75）］

3 討論

COVID-19 具有高度異質性，患者的臨床表現可以從無癥狀、輕型到危重型，甚至可能導致死亡。年齡、性別和合并癥在內的宿主因素是COVID-19嚴重程度和疾病進展的關鍵決定因素［5］。本研究結果顯示，兩組主要表現均為發熱和咳嗽，變異株組發熱、肌肉酸痛、乏力等全身癥狀較野生株組少，但少數患者出現味覺減退、嗅覺減退、舌體麻木等癥狀。這表明Delta 變異株毒力更強，可一過性損傷患者的味覺和嗅覺功能。SARS-CoV-2 引起的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）與其他病毒或細菌引起的嚴重社區獲得性肺炎的病理過程相似，即早期促炎細胞因子過度產生，一部分患者的感染指標如CRP、白細胞介素6（IL-6）、淀粉樣蛋白A（SAA）等明顯升高［6］。本研究兩組CRP、PCT 比較差異無統計學意義，提示兩組炎癥反應程度無明顯差異。研究表明，疫苗可明顯減緩病毒進化，在避免嚴重癥狀、住院和降低病死率方面具有明顯的優勢。本研究雖然Delta 變異株毒力更強，但并未引起更嚴重的炎癥反應，可能與變異株組疫苗接種覆蓋率高有關［7-8］。

COVID-19 在中醫上屬于“寒濕疫”，中藥在抗感染、退熱、縮短病程和提高療效等方面取得了顯著效果，本研究兩組基本都接受了中藥方劑治療［9］。雖然兩組D-dimer 升高比例比較無顯著差異，但目前指南提出對所有COVID-19 患者給予低分 子 量 肝 素 以 預 防 血 栓［10］，故 變 異 株 組85 例（60.3%）接受了抗凝治療。另外，變異株組55 例（39.0%）接受了胸腺法新增強免疫治療，有助于提高患者的T 淋巴細胞功能。研究表明，胸腺肽α1可逆轉成人重癥COVID-19 患者的LYM 和T 淋巴細胞比例降低，并有助于降低病死率［5］。疫苗可激發強大的體液和細胞免疫，并誘導大量抗體來減弱病毒感染，在患者病程早期即迅速產生IgG 抗體［11］。中和抗體是一種被動免疫療法，可以最大限度地降低毒力［12］。因此，絕大多數Delta 毒株感染患者的IgG抗體在輸注中和抗體后1 d 內可迅速增長到100 g/L 以上。變異株組吸氧治療比例低于野生株組，但SaO2恢復時間明顯縮短，可能與其接受俯臥位通氣有關。

LYM 減少是COVID-19 的一個臨床特征，據報道63%的COVID-19 患者存在LYM 減少，LYM 下降程度是預測COVID-19 嚴重程度的可靠指標［10］。本研究發現，兩組LYM 恢復時間比較差異無統計學意義，但野生株組出院時35 例（53.0%）LYM 未恢復到正常水平，故野生株組LYM 恢復時間應該更長。COVID-19 患者多存在雙側受累、多灶性磨玻璃樣混濁、呈周邊分布等CT 影像特征，超過一半的患者有多葉受累，病變更常見于下葉，胸腔積液、心包積液、空洞、胸腔淋巴結腫大和肺氣腫少見［12］。Delta 變異株對宿主血管緊張素轉化酶2（ACE2）具有更強的結合親和力，且P681R 突變可加速病毒融合，這都可導致Delta 變異株的傳染性增強以及病毒載量升高；但本研究變異株組肺部炎癥累及范圍沒有野生株組廣泛，有32 例整個病程中并未出現肺部炎癥病灶，可能歸功于疫苗的保護作用；兩組胸部病灶吸收時間比較無統計學差異，可能與Delta變異株的病毒清除較慢有關［13］。但是目前尚沒有研究對比野生株和Delta 變異株在肺部的復制能力，肺部病變的嚴重程度和吸收時間不同與兩組毒株在肺部的復制能力是否有關尚有待進一步研究。變異株組住院時間更長，可能是由病毒載量高和病毒脫落時間長導致［14］。

綜上所述，Delta 變異株感染患者以輕型、普通型為主，疫苗接種覆蓋率高，肺部病變累及范圍較野生株感染患者小，SaO2恢復時間縮短，但住院時間較長，經吸氧治療、中藥、免疫增強等常規治療后預后良好。本研究病例來源存在一定的地區特點，且樣本量不是很大，尤其是重型和危重型病例數量較少。疫苗接種是預防與SARSCoV-2 相關的感染、疾病重癥和死亡的關鍵策略，但本研究變異株組疫苗接種覆蓋率高，無法進行疫苗接種患者和未接種患者的臨床特征對比。隨著未來可能出現的各種SARS-CoV-2 變種，開發針對S 蛋白突變的靶向疫苗，并盡快終止COVID-19 大流行仍是一個巨大的挑戰。除推廣疫苗接種外，臨床上同時應對疫苗接種后的突破性感染進行持續監測。