卵泡期半量長方案在反復種植失敗患者再次行IVF-ET 治療中的療效

熊永嶗，孫曉燕，聶曉莉，蔡桂豐，梁曉燕

（1.珠海市婦幼保健院生殖醫學中心，廣東 珠海 519000；2.中山大學附屬第六醫院生殖中心，廣東 廣州 510000）

黃體期長方案和卵泡期長方案是目前臨床輔助生殖中廣泛使用的方案[1]。黃體期長方案優點是使用方便、簡單可控、卵子多、優質胚胎數多，缺點是內膜容受性低、胚胎種植率低[2]。卵泡期長方案優點是內膜處于靜止期時間長，孕酮（P）低，從而內膜容受性高、種植率高，缺點是因降調節時間過長導致卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）過低，從而促排卵啟動劑量使用時間長，促排卵用藥量大，導致胚胎質量差[3]。反復種植失敗患者大多是因體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）過程中胚胎質量差和內膜容受性低而導致的種植失敗，因此需要探索一種促排卵方案，在不降低胚胎質量的同時提高內膜容受性。本研究主要探討卵泡期半量長方案在反復種植失敗患者再次行IVF-ET 治療中的效果，以期為其臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-12 月在珠海市婦幼保健院生殖中心就診的160 例因反復種植失敗而再次行IVF-ET 治療的患者為研究對象，納入標準：①年齡20～40 歲；②3 次以上胚胎移植或累計移植超過4 枚優質胚胎均未能成功受孕[4，5]。排除標準：①因子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥、子宮內膜病變、基因染色體異常等其他引起的反復流產；②臨床資料不完善者。采用隨機數字表法分為研究組和對照組，各80 例。研究組年齡24～42 歲，平均年齡（33.11±4.41）歲；對照組年齡24～41 歲，平均年齡（32.01±4.09）歲。兩組年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準通過，患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組予以卵泡期長方案：在月經的第2～3天給予長效促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）曲普瑞林（法國益普生公司，國藥準字H20030577，規格：3.75 mg/支）全劑量3.75 mg 肌注進行垂體降調節，30 d 后啟動促排卵。取卵后第3 天移植胚胎，移植后第14 天化驗血hCG 水平，若陽性，移植后第30 天B 超檢查妊娠情況。研究組予以卵泡期半量長方案：在月經的第2～3 天給予曲普瑞林半劑量1.875 mg 肌注進行垂體降調節，16 d 天后啟動促排卵。兩組啟動日均查血清FSH、LH、E2水平，檢查垂體是否達到降調節標準：FSH＜5 U/L，LH＜5 U/L，E2＜50 pg/ml，雙側卵巢竇卵泡直徑均＜10 mm，子宮內膜厚度＜5 mm。啟動日開始使用促性腺激素（Gn）促排卵。hCG 日查血清FSH，LH，E2，P 水平。根據卵泡發育情況調整Gn 劑量，當至少有一個優勢卵泡直徑達18 mm 時停用Gn，當晚9∶00-11∶00 注射hCG（艾澤，Merck Serono S.p.A.，注冊證號S20110045）250 μg，36 h 后陰道超聲引導下經陰道穿刺取卵，取卵后根據精液情況行常規IVF 或ICSI。取卵后72 h 選取1～2 個優質胚胎移植，移植后肌注黃體酮60 mg/d。移植胚胎后第14 天測血hCG 水平，陽性者在移植后30 d 左右行B 超檢查，顯示孕囊及心血管搏動確定為臨床妊娠，并核實妊娠胎數，監測至妊娠12 周。血清激素檢測采用化學發光法。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05 表示差異有統計學意義

2 結果

2.1 兩組血清激素水平比較 兩組基礎狀態下FSH、LH、E2水平，啟動日FSH、E2水平，hCG 日P 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組啟動日和hCG 日LH 水平均高于對照組，hCG 日E2水平高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血清激素激素水平比較（）

表1 兩組血清激素激素水平比較（）

2.2 兩組促排卵情況比較 兩組hCG 日內膜厚度、周期取消率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組Gn 天數、Gn 總量少于于對照組，獲卵數、2PN受精率高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組間促排卵情況比較（x±s，%）

2.3 兩組IVF-ET 結局比較 研究組胚胎移植周期數為57 個，對照組為54 個；兩組平均移植胚胎數、流產率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組妊娠率、種植率高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組間IVF-ET 結局比較[，n（%）]

表3 兩組間IVF-ET 結局比較[，n（%）]

3 討論

近年來雖然輔助生殖技術技術進步明顯，但胚胎反復種植失敗仍然存在，是IVF-ET 面對的一個最大難題。IVF-ET 過程中約75%的胚胎種植前丟失而無法達到臨床妊娠[6]。反復種植失敗尚無統一定義，公認的是指3 次以上胚胎移植或累計移植超過4 枚優質胚胎，均未能成功受孕[4，5]。反復種植失敗主要考慮胚胎質量因素和母體內膜因素。而促排卵各種方案的選擇主要從提高卵子質量和改善內膜容受性來提高胚胎種植率，從而提高臨床妊娠率[7，8]。

本研究結果顯示，研究組啟動日和hCG 日LH水平均高于對照組、hCG 日E2水平高于對照組（P＜0.05）；研究組Gn 天數、Gn 總量少于于對照組，獲卵數、2PN 受精率高于對照組（P＜0.05）；研究組妊娠率、種植率高于對照組（P＜0.05）。GnRH-a 長方案是實施IVF-ET 過程中最常用的促排卵方案，目的是使卵泡發育同步化，增加竇卵泡募集，控制內源性LH 峰，減少周期取消率和提高妊娠率[9]。卵泡期長方案，即在早卵泡期單次給予GnRH-a 全劑量3.75 mg 進行垂體降調節，30 d 后開始Gn 啟動，刺激卵巢中的多卵泡發育。同時，LH 持續被抑制狀態可以避免內源性LH 峰的產生，以及避免P 的升高[10]。由于卵泡期長方案降調節劑量大，降調節時間長，Gn 啟動時LH水平過度被抑制，會影響卵泡發育和卵子質量，從而降低優質胚胎率[11，12]。但是卵泡期長方案中GnRH-a降調時間較黃體期長方案長，因此子宮內膜處于靜止狀態的時間會更長，可抑制子宮內膜不規則生長；同時，其減少體液中細胞因子的濃度，抑制局部炎性反應和自身抗體的產生[13-15]，可改善內膜內環境，提高子宮內膜容受性，有利于胚胎著床。在多囊卵巢綜合征的患者中，使用卵泡期長方案可明顯降低HCG 日LH 水平，增加子宮內膜容受性，提高胚胎種植率、臨床妊娠率和活產率，可作為多囊卵巢綜合征初次行IVF-ET 治療的首選[16]。但卵泡期長方案因降調節時間過長導致FSH、LH、E2水平過低，從而促排卵啟動劑量使用時間長，促排卵用藥量大，導致胚胎質量差。卵泡期半量長方案是在月經的第2～3 天給予長效GnRH-a 半劑量1.875 mg 進行垂體降調節，16 d 后啟動促排卵。與卵泡期長方案相比，卵泡期半量長方案的調節劑量、時間減半，縮短了促排卵時間、減少了Gn 用量，可提高卵子質量和數目，從而提高胚胎質量；與黃體期長方案相比，其增加子宮內膜處于靜止期的時間，可提高內膜容受性[17]。因此，卵泡期半量長方案在不增加促排卵劑量和不減少優胚率的同時，可改善反復種植失敗患者內膜的容受性，提高胚胎的種植率和臨床妊娠率。

綜上所述，卵泡期半量長方案可改善反復種植失敗患者胚胎的質量，提高胚胎的種植率和臨床妊娠率。