華法林標準用藥監護模式的建立與臨床應用*

丁英龍，秦瓊，薛領，周玲，謝誠，沈振亞，繆麗燕

(蘇州大學附屬第一醫院1.心臟大血管外科；2.藥學部，蘇州 215006)

華法林是心臟瓣膜置換、心房顫動(房顫)、肺栓塞和深靜脈血栓等疾病的常用抗凝藥物，但該藥個體差異大，抗凝效果易波動[1]。對于心臟瓣膜置換術(heart valve replacement，HVR)后的患者，解決好華法林用藥問題，對預防術后發生血栓和出血事件具有重要意義[2]。藥師參與華法林抗凝治療管理，可改善患者用藥依從性，提高國際標準化比值(INR)達標率，減少抗凝并發癥，降低患者再住院風險[3]。目前開展的華法林藥學監護大多針對藥物治療中的某個點實施，筆者很少見到有文獻報道完整的藥學監護流程[4]。

2017年臨床藥物基因組學實施聯盟(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC)根據遺傳藥理學指導華法林劑量指南，推薦應用 2 個基因指導的模型預測華法林的穩定劑量[5]，但CPIC推薦的模型基于多元線性回歸方法建立，僅能預測穩定劑量。臨床需要長期動態監測INR，再根據INR結果決定是否調整華法林劑量。本課題組前期建立了華法林藥動-藥效(pharmacokinetic-phamacodynamic，PK/PD)模型，將人口學特征(如性別、年齡、身高、體質量)，細胞色素P4502C9(CYP2C9 rs1057910)，維生素K環氧化物還原酶復合體1 (VKORC1 rs9923231)、細胞色素P4504F2 (CYP4F2 rs2108622)基因型以及是否合用胺碘酮、氟康唑和維生素K1納入模型，該模型可根據動態INR結果預測相應劑量，已嵌入在NextDose (網址：https：//www.nextdose.org/) 網站[6]。筆者在本文介紹借助該模型為患者提供個體化華法林用藥劑量，并建立華法林標準用藥監護模式，供臨床參考。

1 研究方法

1.1患者的收集與分組 入選標準：因HVR術后需服用華法林；年齡≥18歲，且<80歲；患者入院肝腎功能無明顯異常，血常規中紅細胞計數、血紅蛋白、血小板計數≥0.8倍下限；凝血指標中INR值<1.5。排除標準：既往6個月內有腦梗死或出血病史者；嚴重臟器(心、肝、腎)衰竭者；轉氨酶[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉移酶(AST)或γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)]>上限3倍者。最終納入患者62例，采用隨機數字表法分為標準組與對照組。標準組由藥師提供標準用藥監護，對照組由醫師提供傳統用藥監護。本研究患者及其家屬知情同意，研究通過本院倫理委員會批準。

1.2標準用藥監護模式的建立 基于PK/PD原理及藥學監護基本構成要素，包括合格藥師、記錄文件、管理制度、評價系統和績效考核，建立華法林標準用藥監護模式。

1.3標準用藥監護模式評估方法

1.3.1華法林抗凝治療依從性問卷 改良《華法林抗凝治療依從性問卷》包括服藥依從性、監測依從性和生活習慣依從性3個維度，共10個條目[7]。問卷總分40分。總分≥30分表示依從性好，<30分表示依從性差。

1.3.2華法林抗凝治療認知問卷 自行設計《華法林抗凝治療認知問卷》，問卷包括血栓形成原因、華法林作用、劑量調整方法、監測頻次及自我監測出血和栓塞的癥狀和體征等20個條目，均采用單項選擇的形式，答對1題得1分，累計總分20分，以總分60%、80%為分界指標將患者認知程度分為3個層次，即<12分為認知差，12～15分為認知中等，≥16分為認知好。

1.3.3臨床有效性評價指標 INR目標范圍為1.5～2.5，在中國人群中被證明有效和安全[8-9]。記錄INR達目標范圍所需要時間。

1.3.4臨床安全性評價指標 記錄患者隨訪期內與華法林相關的不良反應，計算不良反應發生率。所用藥物常見不良反應和注意事項均提前告知患者。

2 結果

2.1患者一般資料 兩組患者年齡、性別、身高、體質量、華法林基因型等比較差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組患者一般資料

2.2標準用藥監護模式 成功建立以醫、藥、護為主導的華法林標準用藥監護模式，包括工作制度、臨床路徑與綜合管理等內容，并嵌入臨床藥師工作站。臨床路徑見圖1。

圖1 華法林標準用藥監護模式的臨床路徑

2.3標準用藥監護模式的應用評估

2.3.1華法林抗凝治療依從性 對照組華法林治療依從性得分(36.97±3.56)分，標準組華法林治療依從性得分(38.55±2.08)分，與對照組比較，標準組患者華法林治療依從性顯著改善(P<0.05)。提示通過有效干預，可提高患者抗凝治療依從性。

2.3.2華法林抗凝治療認知度 與對照組比較，標準組患者華法林抗凝治療認知度顯著提高(P<0.05)，見表2。提示通過有效干預，可提高患者抗凝治療相關知識認知度。

表2 兩組患者華法林抗凝治療知識認知度比較

2.3.3華法林抗凝治療有效性 對照組患者INR第一次達標時間(9.55±4.85) d，標準組患者INR第一次達標時間(7.10±3.76) d，與對照組比較，標準組患者INR第一次達標時間顯著縮短(P<0.05)。提示經過有效干預，可以顯著提高患者華法林抗凝治療有效性。

2.3.4華法林抗凝治療安全性 隨訪期內，對照組出血6例，脫發1例，不良事件發生率22.58%；標準組出血5例，不良事件發生率16.13%，與對照組比較，標準組不良事件概率降低6.45%。兩組比較差異無統計學意義。

3 討論

3.1標準用藥監護模式的優勢 基于PK/PD原理及藥學監護基本構成要素建立醫、藥、護主導的華法林標準用藥監護模式，有效克服了目前臨床醫師憑借經驗調整華法林劑量[10-11]的問題，為臨床提供了標準監護流程，其優勢在于：①根據PK/PD模型預測患者華法林劑量，包括初始劑量及INR檢測完后，應用最大后驗貝葉斯法預測劑量；②采用《華法林抗凝治療依從性問卷》和《華法林抗凝治療認知問卷》評估出院教育質量；③門診隨訪以華法林個體化用藥報告的形式，實現用藥干預。

3.2提高華法林依從性和認知度 國內外研究結果顯示[12-14]，只有34.5%～46.4%患者華法林用藥依從性好，用藥依從性與性別、文化程度、并發癥，以及華法林用藥知識認知度相關。通過有效干預，患者華法林用藥依從性、監測依從性和生活習慣依從性均有改善。研究結果提示，兩組患者認知度好和認知度中等的差異不大。與對照組比較，通過有效干預，可顯著減少認知度差比例，提示以這部分患者為重點監護對象，最終將提高患者抗凝治療知識總體認知度。鑒于本研究樣本量仍較小，今后將進行大樣本觀察以進一步證實華法林標準用藥監護模式對提高患者認知度的作用。

3.3提高華法林有效性和安全性 國內外研究均顯示，服用華法林的患者入院后接受規范藥學監護，干預組患者在治療窗內時間顯著長于對照組，疾病相關知識評分和不良反應發生率優于對照組，但兩組出血事件發生率差異無統計學意義[15-16]，與本研究結果一致。鑒于本研究隨訪時長為3個月，標準用藥監護模式在安全性中的優勢會隨著隨訪時間的延長而顯示出來[17]。本研究將華法林PK/PD模型轉化為應用于臨床實踐，為患者提供精準的華法林用藥劑量，有待進行多中心實踐和臨床評價。

通過建立標準用藥監護模式，明確用藥監護內容和規范臨床路徑，形成了從入院、在院、出院和門診隨訪的華法林標準用藥監護路徑。醫、藥、護團隊將臨床查房、藥學監護、醫囑審核、不良反應監測、用藥宣教、依從性評估、認知度調查等內容，貫穿于華法林精準化治療中，有效提高了華法林的安全性、有效性、依從性和認知度，提示臨床主動開展用藥監護工作對于口服華法林患者的抗凝治療具有重要的意義。