生物類與靶向合成改善病情抗風濕藥研究進展*

林晨，侯歡，彭鋮，閆珊樂，陳蓉

(1.蘇州大學附屬第一醫院藥學部，蘇州 215031；2.蘇州工業園區食品藥品安全稽查大隊，蘇州 215028；3.蘇州大學附屬第一醫院風濕免疫科，蘇州 215006；4.蘇州大學附屬獨墅湖醫院風濕免疫科，蘇州 215008)

風濕性疾病的主要特征是炎癥和(或)組織退化，主要包括類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、干燥綜合征、強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)、血管炎、骨關節炎、纖維肌痛、系統性硬化癥、銀屑病關節炎和痛風等[1]。SLE、RA、干燥綜合征的全球患病率分別為每10萬人0～241例[2]、每10萬人460例[3]、每10萬人60.82例[4]。該類疾病既可以是局部病理損傷，也可以是全身性疾病，可引發患者肉體痛苦，也可導致患者生活能力喪失、殘疾，重者可致死亡。筆者在本文綜述近年來用于治療風濕病的生物類改善病情抗風濕藥(biological disease-modifying anti-rheumatic drugs，bDMARDs)和靶向合成改善病情抗風濕藥(targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs，tsDMARDs)研究進展，以期為藥物治療風濕病提供參考和依據。

1 風濕病藥物治療現狀

目前治療風濕病的藥物多以控制炎癥進展、減輕炎癥損傷，進而提高各類患者生活質量為目的。臨床用于治療風濕病的藥物有非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、糖皮質激素、常規合成的改善病情抗風濕藥物(conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs，csDMARDs)和植物藥，這些藥物是風濕病治療的有力武器，但隨著其廣泛應用，不良反應也日漸顯露。如非選擇性NSAIDs可能導致胃腸道損傷，選擇性或非選擇性環氧化酶2抑制劑都可能導致嚴重心血管不良事件；糖皮質激素易導致感染、骨質疏松、糖尿病和心血管事件等不良反應，其風險與劑量和療程相關；甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)作為RA治療錨定藥，在使用過程中易出現肺損害，其不良反應還包括胃腸道損害、肝功能損害和骨髓抑制等。同時，在應用現有的常用藥物治療后，仍有部分風濕病患者無法達到臨床緩解，甚至無法達到臨床應答。在這種情境下，bDMARDs和tsDMARDs應運而生，其靶點多樣，機制各不相同，為治療不達標的患者提供了更多選擇。

2 bDMARDs的分類、作用機制及特點

bDMARDs主要靶向關鍵炎癥細胞因子或細胞表面分子發揮治療作用，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-17、IL-23、B細胞表面分子、干擾素(interferon，IFN)等。國內外已上市的bDMARDs具體分類見表1。

表1 國內外已上市的bDMARDs分類

2.1TNF-α抑制劑 TNF-α在體內以兩種形式存在，分別是跨膜型TNF(transmembrane TNF，tmTNF)和分泌型TNF(secreted TNF，sTNF)，是治療RA、AS等常見風濕病的首個及重要靶點[5]。TNF-α抑制劑在風濕領域的成功，引發了國內外生物制藥公司對于其生物類似物的研發熱潮。目前，TNF-α抑制劑分為融合蛋白類和單抗類。融合蛋白類TNF-α抑制劑可特異性雙靶點結合sTNF和淋巴毒素α，較少結合tmTNF，高靶向性抑制TNF受體1(TNFR1)，保留TNF受體2(TNFR2)的抗炎和組織保護特性的生理通路。融合蛋白類TNF-α抑制劑，不產生中和抗體，長期治療血藥濃度不會降低，患者不會產生耐藥性[6]，目前有依那西普(etanercept)上市；單抗類TNF-α抑制劑結合sTNF和tmTNF，同時阻斷TNFR1和TNFR2通路[5]，目前有英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、戈利木單抗(golimumab)和培塞利珠單抗(certolizumab)上市。

依那西普是首個經美國食品藥品管理局(FDA)批準的TNF-α抑制劑。研究顯示，依那西普與英夫利昔單抗、阿達木單抗相比，感染結核風險最低，淋巴瘤發生率最低[7-8]，這可能是由于依那西普特異性結合的淋巴毒素-α在控制潛伏性結核病感染方面有一定作用，而阿達木單抗的二價性會特異性誘導TGF-β1依賴性結核分枝桿菌復蘇[9]。

英夫利昔單抗于1998年經FDA批準用于聯合MTX治療MTX單藥應答不佳的RA患者。研究發現，不論劑量大小，英夫利昔單抗聯合MTX治療RA時嚴重感染概率均高于單用MTX，且結核病發作概率大大增加，因此建議開始治療之前對潛伏性結核感染進行排查[10]。

阿達木單抗是目前批準適應證最廣泛的TNF-α抑制劑。研究顯示，與依那西普和英夫利西單抗相比，所有的觀察指標均顯示阿達木單抗效果更優[11]。阿達木單抗40 mg劑量組聯合MTX時發生嚴重感染的概率明顯高于單用MTX，但阿達木單抗20 mg聯合MTX時發生嚴重感染的概率并無明顯增高[12]。因此，在開始治療之前，醫師要根據患者情況個體化制定用藥方案，做好排查以避免發生不必要的感染。

戈利木單抗是一種完全人源化的抗TNF-α單克隆抗體。相比于其他TNF-α抑制劑，戈利木單抗僅需每月一次皮下注射給藥。療效和安全性研究結果顯示，該藥能有效控制病情，改善患者睡眠障礙。一項為期5年的III期臨床試驗表明，其嚴重感染、機會性感染的發生率與安慰劑組相比差異無統計學意義，且不良反應發生率未隨時間延長而增加[13]。

培塞利珠單抗，曾用名賽妥珠單抗，是一種聚乙二醇化的可結晶片段(fragment crystallizable，Fc)TNF-α抑制劑。國外有研究表明，該藥聯合MTX和單用MTX相比，感染風險未見明顯增加。但Meta分析表明，培塞利珠單抗嚴重感染發生率高于戈利木單抗[14]。應用培塞利珠單抗注射液未發現存在致畸作用，發生流產、死胎等風險與一般人群無明顯差異，成熟母乳中的培塞利珠單抗濃度遠低于標準限度，影響嬰兒健康的可能性極低[15]。目前已上市的bDMARDs中，培塞利珠單抗注射液是唯一說明書上注明“如有臨床需要，整個懷孕期和哺乳期均可應用”的TNF-α抑制劑。

以上5種TNF-α抑制劑在妊娠等級分類中均屬B類，接受了TNF-α抑制劑治療的妊娠婦女胎兒患先天性畸形和流產的風險未見增加[16]。但對于病情嚴重或已用大量免疫抑制劑的患者，從孕婦生命健康和優生優育角度考慮，宜及時終止妊娠。

2.2IL及其受體抑制劑 IL是指在白細胞或免疫細胞間相互作用的淋巴因子，目前臨床應用及在研的靶點主要包括IL-1、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23及其受體等。IL抑制劑被稱為第二代風濕免疫抑制劑，其通過抑制多種信號級聯，抑制風濕病的發生發展，對TNF-α抑制劑耐受的人群療效明顯。

2.2.1IL-6及其受體抑制劑 靶向IL-6的藥物有sirukumab，靶向IL-6受體(IL-6R)的藥物主要有托珠單抗(tocilizumab)和薩瑞魯單抗(sarilumab)。

托珠單抗是一種重組人源化抗IL-6R單克隆抗體，使用時需對患者進行肝功能監測，且托珠單抗聯合組感染發生率高于對照組。目前，在臨床試驗中指導RA患者進行糖皮質激素減量的證據仍較缺乏，僅一項全球多中心研究顯示，托珠單抗有助于糖皮質激素的減量和停用[17]。

薩瑞魯單抗是一種全人源單抗，可有效阻斷IL-6信號轉導的順式和反式激活，進而中斷炎癥信號級聯。Ⅲ期臨床試驗數據顯示，薩瑞魯單抗對IL-6R的親和力是托珠單抗的20倍，在降低疾病活動度和改善機體功能方面療效顯著優于阿達木單抗[18]。在擴大試驗研究項目中，在7年隨訪期內患者的關節結構損傷程度和影像學進展仍在持續改善，說明薩瑞魯單抗對RA有持續療效[19]。在不良反應方面，薩瑞魯單抗的Ⅰ至Ⅲ期臨床試驗均無肺結核、淋巴瘤等發生。

當前階段正在進行臨床試驗的IL-6或IL-6R抑制劑(生物類似藥)包括clazakizumab(已完成Ⅱ期臨床試驗)、olokizumab(Ⅲ期臨床試驗)、vobarilizumab(已完成Ⅱ期臨床試驗)、sirukumab(已完成Ⅲ期臨床試驗)及FB704A(已完成Ⅰ期臨床試驗)。

2.2.2IL-1受體抑制劑 阿那白滯素(anakinra)是一種重組單克隆抗體，該藥通過與IL-1受體競爭性結合，阻止IL-1在組織器官中的活性，其在國外獲批治療RA、全身性青少年特發性關節炎、成人斯蒂爾病。糖皮質激素是治療成人斯蒂爾病的一線藥物，阿那白滯素可替代糖皮質激素用于該病的一線治療。Meta分析顯示，阿那白滯素的有效性和安全性不及依那西普，其不良反應導致RA患者失訪數量相對較多，且其治療成人斯蒂爾病的有效率顯著高于治療全身性青少年特發性關節炎的機制目前尚不清楚[20]。

2.2.3其他IL抑制劑 司庫奇尤單抗(secukinumab)特異性阻斷IL-17A，多層面調控AS病理進程，抑制炎癥，5年內近80%患者的癥狀和體征得到持續緩解，抑制新骨形成并延緩結構性損傷進展，有助于AS達標治療。IL-17A抑制劑不會增加結核及乙型病毒性肝炎發生風險[21]，若患者結核檢測陽性，適應證相符合時，可優先考慮使用司庫奇尤單抗。

烏司奴單抗(ustekinumab)是以IL-12和IL-23的p40蛋白為靶點的單克隆抗體。真實世界研究表明，烏司奴單抗治療可能使高心血管風險患者在治療初期發生急性冠脈綜合征和卒中，其機制可能與抗IL-12/23的p40抗體起始后通過抑制輔助性T細胞亞型和動脈粥樣硬化斑塊失穩相關[22]。目前，國內華東醫藥股份有限公司的生物類似藥(HDM3001)已進入Ⅲ期臨床試驗。

2.3抗B細胞表面分子制劑 B細胞異常激活，可結合、攝入并處理抗原，再呈遞給T細胞，或者與軟骨表面免疫復合物結合，激活補體，引發免疫反應。聚類分化群20(cluster of differentiation 20，CD20)由成熟B淋巴細胞表面表達。B淋巴細胞刺激因子蛋白(B lymphocyte stimulating factor，BLyS)和增殖誘導配體(a proliferation inducing ligand，APRIL)是B細胞分化成熟的關鍵因子。目前，抗B細胞表面分子制劑主要分為抗CD20單抗、靶向BlyS單抗和靶向BLyS/APRIL融合蛋白藥物。

抗CD20單抗與CD20特異性結合，通過補體依賴性細胞毒性和抗體依賴性細胞介導的細胞毒性，誘導B細胞凋亡；靶向BlyS單抗則通過減少B細胞從未成熟向成熟轉化發揮作用，而針對雙靶點BLyS/APRIL的融合蛋白藥物，不僅抑制B細胞成熟轉化，也抑制成熟B細胞向漿細胞轉化，促進漿細胞凋亡。

2.3.1抗CD20單抗 利妥昔單抗(rituximab)目前在風濕病中不僅用于治療RA，還用于治療系統性硬化癥、干燥綜合征和SLE患者嚴重器官受累。在RA患者中，利妥昔單抗治療與非利妥昔單抗治療相比沒有額外感染風險[23]。但有研究顯示，RA患者在關節置換術后感染風險增加，其中利妥昔單抗發生感染的風險大于使用阿達木單抗和阿巴西普[24]。在腫瘤發生方面，利妥昔單抗與TNF-α抑制劑、托珠單抗、阿巴西普的總體癌癥風險差異無統計學意義[25]。同樣，來自英國的一項回顧性研究顯示，接受利妥昔單抗和既往惡性腫瘤史的RA患者并未增加發生惡性腫瘤的風險[26]。

2.3.2靶向BlyS的單抗 貝利尤單抗(belimumab)是針對可溶性人BLyS的特異性人IgG1單克隆抗體，可阻斷可溶性BlyS與其B細胞上的受體結合發揮作用，抑制B細胞分化為產免疫球蛋白的漿細胞。作為FDA近60年來唯一批準SLE適應證的bDMARDs，其需要在常規治療的基礎上進行添加治療，只能隨著治療的進行逐步助力減停糖皮質激素和免疫抑制劑，其在輕中度活動度SLE患者的治療中表現比較優異，在狼瘡危象或者重癥狼瘡性腎炎治療上的表現不如利妥昔單抗[27]。

2.3.3靶向BLyS/APRIL的融合蛋白藥物 泰它西普是首個用于治療SLE的雙靶標bDMARDs，于2021年3月12日在國內獲批，是我國自主研發的生物Ⅰ類新藥。泰它西普為BLyS受體胞外特定可溶性部分與人IgG1的Fc部分構建形成的融合蛋白，可結合BLyS和APRIL，阻止其與B細胞膜受體之間的相互作用，阻斷B淋巴細胞增生和T淋巴細胞成熟。泰它西普在國內由于其優異的Ⅱ期臨床試驗結果已達成條件上市[28]，其治療SLE的Ⅲ期臨床試驗現已完成受試者招募，試驗數據待發表。

2.4T細胞共刺激阻滯劑 阿巴西普(abatacept)是共刺激阻斷劑的第一個藥物。與其他bDMARDs相比，共刺激阻斷劑在炎癥級聯反應的上游發揮其功能。阿巴西普與MTX聯用可提高臨床療效，且阿巴西普對抗環瓜氨酸肽抗體陽性的RA患者療效更佳。薈萃分析顯示，與安慰劑相比，阿巴西普不增加RA患者嚴重感染的風險，尤其是不增加結核感染的風險[29]。

2.5其他 目前還有許多bDMARDs正在臨床觀察中，例如重組巨噬細胞粒細胞集落刺激因子及其受體抑制劑，主要有mavrilimumab(CAM-3001)、otilimab(GSK3196165、MOR103)、gimsilumab(MORAb-022)、namilumab(AMG203)和lenzilumab，其中otilimab已進入Ⅲ期臨床試驗；人源化抗IFN單抗anifrolumab，在其ⅡB期臨床試驗中，對于中重度SLE患者，anifrolumab在多個臨床終點均顯著降低了疾病活動度[30]。在Ⅲ期臨床試驗TULIP-1中，anifrolumab未達到主要終點。但在隨后的Ⅲ期臨床試驗TULIP-2[31]中，經anifrolumab治療的SLE患者綜合狼瘡評估緩解率顯著高于安慰藥組，達到了主要終點。以IFN為SLE新型治療靶點具有潛力，目前相關臨床研究正在進行；破骨細胞分化因子抑制劑地諾單抗(denosumab)，通過結合并抑制核因子κB配體的受體活化，阻斷破骨細胞的分化成熟，抑制骨吸收目前正在進行RA適應證的Ⅲ期臨床試驗；CC-220可結合E3泛素連接酶復合物中的關鍵成員cereblon，降解與SLE相關的轉錄因子水平，目前Ⅱa期臨床試驗已完成[32]；重組人CD22單克隆抗體SM03，目前正在進行RA的Ⅲ期臨床試驗患者招募；布魯頓酪氨酸蛋白激酶抑制劑SHR1459，通過選擇性抑制布魯頓酪氨酸蛋白激酶，進而抑制轉錄因子活化，減少炎癥因子釋放，緩解RA，目前處于Ⅰ期臨床試驗患者招募中。

3 tsDMARDs的分類、作用機制與特點

tsDMARDs主要靶向Janus激酶(Janus-activated kinase，JAK)信號通路。JAK是細胞內酪氨酸激酶家族，是大部分細胞因子所依賴的信號傳導通路，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成。JAK1、JAK3更多地負責免疫調節，而JAK2則主要與紅細胞和血小板的生成相關。第一代JAK抑制劑包括托法替布(tofacitib)、巴瑞替尼(baricitinib)，第二代JAK抑制劑目前包括烏帕替尼(upadacitinib)、佩非替尼(peficitinib)、非戈替尼(filgotinib)、德克替尼(decernotinib，Ⅱ期臨床試驗已完成)和杰克替尼(我國自行研發的Ⅰ類新藥，Ⅱ期臨床試驗中)，第二代JAK抑制劑可以選擇性抑制JAK家族成員，從而實現在抑制特定與疾病相關信號通路的同時，維持其他細胞因子功能不受影響。目前已上市的5種JAK抑制劑，作為單一療法其均是活動性RA的有效干預措施，且JAK抑制劑為口服用藥，較生物藥使用更方便。

3.1第一代JAK抑制劑 托法替布是第一個小分子JAK抑制劑，可抑制JAK1和JAK3。托法替布最常見的不良反應為鼻咽炎和上呼吸道感染，而最常見的機會性感染是結核，但在結核低流行地區，結核的發生率較低[33]。多個研究證實，與一般人群相比，托法替布治療并不會增加腫瘤發生的風險[34]。

巴瑞替尼是選擇性JAK1/2抑制劑。與阿達木單抗、csDMARDs相比，巴瑞替尼在作為單一療法治療RA的有效性方面更具優勢，但其不良反應包括感染和高膽固醇血癥需引起臨床重視。特別是，巴瑞替尼可能增加血栓(深靜脈血栓形成和肺栓塞)的風險[35]，導致死亡，患者若出現腿部腫脹或呼吸困難，應立即就醫。

3.2第二代JAK抑制劑 烏帕替尼是通過利用JAK1和JAK2活性位點以外非保守結構域的差異，從而成為JAK1選擇性抑制劑，減少與JAK2和JAK3相關的貧血等不良反應。最常見的不良反應主要為感染、血清轉氨酶和血脂水平增加。

非戈替尼和佩非替尼均是在日本上市的JAK抑制劑，被批準用于治療對傳統療法反應不佳或不耐受的RA成年患者。非戈替尼為JAK1選擇性抑制劑，后者為JAK3選擇性抑制劑。由于非戈替尼的靶向抑制JAK1，其貧血和血栓風險大大降低，使其具有更好的療效和安全性。佩非替尼的臨床試驗證實其單用或與其他藥物聯用均能有效緩解RA且有良好的耐受性?；颊叻门宸翘婺岷蟪霈F感染的概率增加，很可能是由于其對JAK家族其他成員抑制所致[36]。

托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼均會導致帶狀皰疹發生率增加，薈萃分析顯示，巴瑞替尼嚴重感染和帶狀皰疹發生率最高，其次為烏帕替尼、托法替布[37]；但有另一篇薈萃分析顯示，感染風險最高的是托法替布，其次是烏帕替尼、巴瑞替尼，其差異均無統計學意義[38]。以上結論都是基于短期臨床試驗得出，需要更多的頭對頭研究和真實世界證據來確定他們的長期療效與安全性。

4 總結與展望

bDMARDs與tsDMARDs目前已成為治療風濕病的有力武器，其有效性在臨床試驗以及真實世界中得到認可，但在用藥時要嚴格掌握適應證，用藥前和用藥過程中做好監測，保證用藥安全。對于感染風險高的風濕病患者，推薦使用依那西普或阿巴西普作為一線選擇[7-8]。當患者使用TNF-α抑制劑治療無應答且存在結核感染再激活的風險，建議考慮換用依那西普而不是其他TNF-α抑制劑[9]。在人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性患者，如果HIV感染得到控制并使用高效抗逆轉錄病毒治療，則可考慮使用TNF-α抑制劑[39-40]。使用JAK抑制劑時，應重點關注患者帶狀皰疹再激活[37-38]。對于既往有惡性腫瘤病史和或癌前病變史的患者，建議將利妥昔單抗作為一線治療[40]。在心血管安全方面，使用TNF-α抑制劑的患者，有心功能不全患者可行超聲心動圖和心電圖篩查[40]。對于妊娠患者，TNF-α抑制劑、利妥昔單抗和阿那白滯素被認為相對安全，其中培塞利珠單抗由于其胎盤轉移和哺乳期應用的優異表現，目前是整個懷孕期和哺乳期均可應用的TNF-α抑制劑[21-22，41]。在應用bDMARDs和tsDMARDs治療前和治療中，要密切關注患者感染、腫瘤發生情況和肝腎功能、心功能，做到定期監測，安全用藥。

風濕病的發病機制復雜，目前治療仍主要以減輕疼痛、控制風濕及類風濕癥狀為主。但以拮抗TNF-α、對免疫細胞產生細胞毒性的單克隆抗體、抗CD20的單克隆抗體以及JAK抑制劑等抗風濕藥物成為了新的研究熱點，為發現既能增強療效又能降低毒性的治療風濕病的藥物開辟了一條新道路。除了以上提到的生物藥物，其他基于蛋白質的治療方法也處于不同臨床開發階段，包括p38絲裂原活化蛋白激酶、核轉錄因子-κB、TNF-α轉換酶等抑制劑。在未來，對風濕病的發病機制新的認識、新的檢測技術必定會促進新的治療藥物不斷涌現，風濕病學展現出廣闊的發展前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。