蒼術配方顆粒制備工藝和質量標準研究

朱 倩，席 佳，時向利

（1.江蘇康緣藥業股份有限公司，江蘇連云港 222000；2.江蘇康緣醫藥商業有限公司，江蘇連云港 222000）

隨著近年來化學藥物副作用問題凸顯，中藥療法以安全、有效、經濟等優勢，在臨床治療中越來越多地受到了醫生和患者的青睞。蒼術中含有揮發油成分，即蒼術醇，經現代藥理研究發現，蒼術醇能夠抑制質子泵——H+、K+-ATP 酶的活性，同時還具有較強的抗菌活性，故而常被用于胃腸疾病的治療。目前針對蒼術的研究多集中在其藥理、揮發性成分等方面，且大多為復方蒼術制劑的研究。而中藥配方顆粒作為一種中藥飲片的深加工產品，其不僅便于調劑，也能夠充分發揮出藥物的有效成分，是中藥飲片劑型改革的重要方向。本文將以標準湯劑的出膏率、指標成分蒼術總萜醇含量、轉移率等作為參照，對蒼術配方顆粒制備工藝進行評價和優化，同時建立蒼術配方顆粒的質量標準，以期為有效控制產品治療提供參考。

1 材料

1.1 試藥

蒼術，購于湖北英山縣宏業中藥材種植合作社（批號201000601、201000602、201000603），經專業人士鑒定均為菊科植物北蒼術干燥根莖，符合《中國藥典》（2020）中關于蒼術藥材的相關條件。蒼術對照藥材（批號：120983201004，中國食品藥品檢定研究院）。

甲醇（色譜級）、乙腈（莫克股份有限公司）；甲酸（色譜級，天津市富宇精細化工有限公司）；蒼術總萜醇（自制，批號：20190801、20101101）；茅術醇（批號：20100601，分析純）。

1.2 儀器

設備儀器見表1。

表1 設備儀器

2 方法與結果

2.1 蒼術提取工藝

2.1.1 實驗設計

本次研究參考相關中藥配方顆粒制備工藝文獻，以加水量、煎煮時間、煎煮次數作為影響因素，以蒼術總萜醇和出膏率作為提取工藝的考察指標，設計L9（3）4正交表開展研究，見表2。

表2 因素水平

2.1.2 蒼術醇含量測定方法

色譜條件：分析柱為25m*0.22mm*0.25μm，設備程序升溫：起始溫度60 ℃（180s），10 ℃/min；150℃，3℃/min；220℃ 25℃/min，250℃（2min）.分流比為15 ∶1，載氣流速設定為1mL/min。流動相為乙腈-0.1%磷酸，紫外波長為230nm。

2.1.3 實驗安排及結果

精準稱取各個批次蒼術飲片3份，每份10g，利用設計好的正交表開展試驗，結果見表3，方差分析結果見表4。

表3 蒼術顆粒正交試驗

表4 方差分析表

續表

通過試驗結果可以看出，各個因素之間影響大小順序分別為C ＞A ＞B，且以A3B3C2 作為煎煮條件時，制備顆粒效果最佳。在考慮A2與A3，B2與B3之間數據相差的差異性無顯著意義，從節約能耗、降低工時、節約生產成本等方面進行綜合考慮，選擇A2B2C2作為最佳的蒼術配方顆粒提取調節，即在加水10倍量、煎煮兩次，每次1.5h 的條件下，即可獲得最佳的煎煮效果。

2.2 對照標準湯劑制備

本次研究以標準湯劑作為配方顆粒衡量基準，參考《醫療機構中藥煎藥管理規范》以及《征求意見稿》相關內容，制備蒼術標準湯劑。取蒼術飲片100g，加入清水煎煮，第一次加9倍水后浸泡30min 后煎煮20min，再次加入7倍量水煎煮15min，趁熱將湯汁過濾，將兩次濾液合并后減壓濃縮到150mL。將制備好的濃縮液凍干處理后，即可得到蒼術標準湯劑凍干粉。

配方顆粒制備時取2 500g 的蒼術飲片，加清水煎煮兩次后，將煎液過濾后，濃縮成為密度在1.04～1.06 g/mL（80℃）左右的浸膏，再次過濾后加入適量的麥芽精華，采用噴霧干燥后，再次加入適量的麥芽糊精和適量的二氧化硅用于助流，攪拌均勻后制粒，制備所得為蒼術配方顆粒。分別取3個批次的蒼術飲片，按照A2B2C2的制備生產工藝，制備出3批蒼術配方顆粒（CZ01-CZ03），即加水10倍量、煎煮兩次，每次1.5h 的條件下，制備蒼術顆粒。

2.3 正交試驗結果驗證

2.3.1 出膏率測定

蒼術標準湯劑的出膏率根據凍干粉量來計算，即出膏率=凍干粉重量/湯劑制備所用飲片量*100%。蒼術配方顆粒出膏率則根據干燥后的干膏粉量來進行計算，即配方顆粒出膏率=浸膏干膏粉重量/原料飲片重量*100%。經過研究可見，3個批次蒼術標準湯劑的出膏率在28.78%～37.9%，均值為32.72%，SD則為2.58%。根據《征求意見稿》相關內容，標準湯劑的出膏率允許范圍=均值±3倍SD 或者是均值的70%～130%，兩種不同計算方式的蒼術標準湯劑的出膏率為21.02%～45.67%和22.9%～42.54%，兩種計算方式的結果差異不大，進而確定蒼術標準湯劑出膏率為均值的70%～130%，即22.9%～42.54%。而3批蒼術配方顆粒的干膏粉出膏率分別為28.33%、28.17%以及27.95%，均在標準湯劑出膏率范圍之內，表明配方顆粒提取工藝合理。

2.3.2 總萜醇產率測定

采用A2B2C2作為制備工藝，采用重復試驗法對工藝A2B2C2進行評價，并以標準湯劑的總萜醇產率作為對照，對正交試驗準確性進行評價。結果可見，標準蒼術湯劑的總萜醇提取物平均提取率為4.72%，總萜醇平均含量為85.35%，總萜醇平均轉移率為97.24%。而A2B2C2 作為提取條件時，總萜醇提取物平均提取率為4.51%，總萜醇平均含量為81.26%，總萜醇平均轉移率為95.81%，通過結果可以看出，A2B2C2作為提取條件效果良好。

2.4 蒼術配方顆粒制備

根據《中國藥典》2020版中對于顆粒劑的相關規定，對A2B2CB 提取工藝條件下試制的顆粒進行檢驗。制備顆粒時將A2B2CB 提取工藝制備的干膏與配料按照1 ∶1的比例加入輔料，再將濃縮好的藥液加入到制粒機中，利用全自動顆粒機制備成蒼術配方顆粒。

2.5 蒼術配方顆粒質量檢驗

2.5.1 粒度檢測

3個批次的蒼術各稱取適量制備成蒼術配方顆粒，每份10g，分別過5號篩和1號篩，對能過5號篩但未能通過1號篩的顆粒比例進行對比，結果可見，3個批次蒼術中能夠5號篩但未能通過1號篩的顆粒比例分別為12.4%、12.5%和12.6%，均未超過15%，符合《中國藥典》（2020版）相關規定。

2.5.2 水分檢查

根據《中國藥典》（2020）中水分測定法對制備好的顆粒水分進行測定，結果顯示，三個批次蒼術配方顆粒水分含量分別為5.01%、4.95%以及5.11%。三個批次的蒼術配方顆粒水分均未超過8%，符合相關規定要求。

2.5.3 干燥失重檢查

稱取3個批次的蒼術配方顆粒各10g，放置在電熱恒溫干燥箱內，設定溫度為80℃，持續干燥至恒重后對顆粒進行稱重。結果可見，3份樣本干燥失重比為0.0132g、0.0157g 和0.0109g，干燥失重比平均值為0.0133g，符合相關規定標準。

2.5.4 溶化性檢查

取每個批次的蒼術配方顆粒樣本10g，加入80℃的蒸餾水300mL，勻速攪拌5min，對顆粒的溶化情況進行觀察。結果可見顆粒在攪拌后出現輕微的渾濁，且全部溶化，符合《中國藥典》（2020版）相關規定標準。

2.5.5 流動相考察

休止角測定法采用固定漏斗法，即將三個串聯在一起的漏斗采用鐵架臺進行固定，然后將最下方的漏斗放置在距離水平繪圖紙約1cm 高度的位置，將顆粒小心地沿著漏斗壁傾倒于漏斗內，直至下方顆粒形成的錐體尖端能夠接觸到漏斗下方口為止，對圓錐體的高度以及錐體底部半徑（R）tan?=H/R，其中?即休止角。結果可見，三組樣本的休止角分別為23.4°、23.7°和24.2°，均＜40°，符合相關要求。

2.5.6 重復性考察

以蒼術總萜醇含量作為重復性考察指標，檢測時取蒼術總萜醇，按照供試品溶液配制方法，制備不同批次的供試品溶液6份，對其茅術醇和β-桉葉醇含量進行測定，結果可見，6份樣本平均茅術醇含量分別為43.28%，RSD%為0.31%，β-桉葉醇的平均含量為34.52%，RSD%則為0.29%，可見該方法具有良好的重復性。

2.5.7 加樣回收試驗

精準稱取制備好的蒼術配方顆粒粉末0.5g，平行分為6份，置入到50mL 量瓶內，按照1 ∶1的比例加入對照品溶液，然后按照上述方法制備供試品溶液，精準抽取10μL，在365mm 紫外燈下行色譜鑒定，并對回收率進行計算。結果可見，茅術醇和β-桉葉醇平均加樣回收率為99.55%和99.29%，RSD 則分別為0.82%和1.05%，回收率試驗結果良好。

3 討論

采用正交試驗，對蒼術配方顆粒的生產條件進行篩選優化，經優選后，以A2B2C2作為蒼術藥物提取工藝，即加水10倍量、煎煮兩次，每次1.5h，所得提取物無論是在穩定性還是在出膏率方面，均表現良好。通過對該工藝制備的蒼術配方顆粒質量進行考察，以蒼術醇作為考察指標，經考察，研究所采用的制備工藝制備所得蒼術配方顆粒具有良好的穩定性和可重復性，該參數不僅有效提高了成品質量，還能夠最大程度上降低生產成本，有利于大規模生產應用。

4 結論

以煎煮即在加水10倍量、煎煮兩次，每次1.5h的條件作為蒼術提取工藝，制備所得蒼術配方顆粒具有良好的穩定性和可重復性，該制備工藝設計合理，質量穩定，質控方法簡便，適宜工業化批量生產。