益白方濕敷聯(lián)合長波紫外線治療局限性硬皮病的療效及對皮膚硬度的影響※

李 晨 李曉云△ 蔡寅霄 宋真真 熊建軍 王曉軍

(1.石家莊平安醫(yī)院風(fēng)濕病科，河北 石家莊 050025;2.石家莊平安醫(yī)院中醫(yī)科，河北 石家莊 050025)

局限性硬皮病(localized scleroderma, LSC)又稱為硬斑病，是皮膚科臨床常見的一種慢性炎癥性疾病，患者在發(fā)病過程中會表現(xiàn)出不同程度的皮膚干硬、色素沉積、紅斑及血管擴(kuò)張等多種癥狀，并且部分患者還會伴有瘙癢或刺痛等不適感[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示[3]，長波紫外線(UVA)是目前臨床常用的一種物理光學(xué)療法，但單純的UVA治療也存在療效不足的弊端，需要聯(lián)合其他治療方案提高治療效果。LSC屬中醫(yī)“皮痹”范疇，常因風(fēng)寒濕熱等邪氣阻滯氣機(jī)，血行不暢，經(jīng)絡(luò)閉塞不通而發(fā)病，故本病的主要證型為氣血痹阻證，治當(dāng)活血化瘀，理氣通痹。本研究采用益白方濕敷聯(lián)合UVA治療LSC患者30例，并與單純UVA治療30例對照，觀察臨床療效及對皮膚硬度的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2021年1月石家莊平安醫(yī)院風(fēng)濕病科LSC門診患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各30例。其中男31例，女29例，年齡35～55歲，病程為2～3個月，2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷依據(jù)《中國臨床皮膚病學(xué)》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕免疫病學(xué)》[5]皮痹氣血痹阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)，證見：皮干厚硬，皮紅色深，刺痛瘙癢，舌淡，苔白，脈緊。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述的中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③能夠耐受UVA治療的患者，無治療禁忌證；④對所用藥物無過敏反應(yīng)的患者；⑤患者嚴(yán)格執(zhí)行治療方案；⑥患者知情同意并自愿參加本研究。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①同時伴有其他種類的皮膚科疾?。虎趯σ姘追接薪勺C或過敏反應(yīng)的患者；③妊娠期或哺乳期女性；④存在嚴(yán)重器官感染的患者；⑤評價方案數(shù)據(jù)統(tǒng)計不完整的患者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①未嚴(yán)格執(zhí)行治療方案的患者；②中途因各種原因自愿退出的患者；③隨訪期間失訪的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 采用UVA干預(yù)。應(yīng)用紫外線治療儀(型號： 4SERIES， 重慶德馬光電技術(shù)有限公司)，根據(jù)患者的病情程度選擇合適的治療劑量，推薦的首次劑量為 20 J/cm2，同時在治療后根據(jù)患者的治療效果決定是否增減光療劑量，通常增減劑量每次不超過5～10 J/cm2，總調(diào)整劑量不超過 50 J/cm2，每日治療1次，每周治療5 d后休息2 d。

1.3.2 觀察組 在實施常規(guī)UVA治療后加益白方外敷治療?；颊咧委熃Y(jié)束后在皮損部位予益白方外敷治療。益白方藥物組成：白芷、當(dāng)歸、丹參各10 g，三七、白術(shù)、沒藥、茯苓、赤芍、牡丹皮、甘草各6 g。以上中藥粉碎機(jī)粉碎后過40目篩，混合均勻并以適量蜂蜜調(diào)制成糊狀，在患者硬皮處濕敷，每日換藥1次。

1.3.3 療程 2組療程為8周。

1.4 觀察項目及方法 觀察2組治療前后癥狀評分、中醫(yī)證候積分、生活質(zhì)量評分及血清學(xué)生長因子和細(xì)胞因子指標(biāo)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)及治療期間不良反應(yīng)。

1.4.1 癥狀評分 皮膚硬度以Steen VD評分法[6]對患者全身主要的26個解剖位置進(jìn)行評分，該量表得分范圍0～9分，分值越低患者的皮膚硬度越輕。

1.4.2 中醫(yī)證候積分 參照《實用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[7]，根據(jù)患者皮干厚硬、皮紅色深、刺痛瘙癢、舌淡苔白的無、輕度、中度、重度記分，每項0～3分，總分范圍0～12分，分值越低證候越輕。

1.4.3 生活質(zhì)量評分 采用皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)[8]評估患者的生活質(zhì)量，該量表包括10個評分項，每項得分0～3分，總得分0～30分，分值越低患者的生活質(zhì)量越好。

1.4.4 血清學(xué)生長因子指標(biāo) 采集患者空腹肘靜脈血，以醫(yī)用高速離心機(jī)(ASD-10S型，鹽城國風(fēng)醫(yī)療設(shè)備公司)離心，取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)水平。

1.4.5 紅細(xì)胞沉降率(ESR) 采集患者空腹肘靜脈血，以魏氏分析法進(jìn)行檢測，檢測儀器為ORON-200型全自動動態(tài)血沉儀(深圳市希萊恒醫(yī)用電子有限公司)，抗凝劑由石家莊康衛(wèi)仕醫(yī)療器械有限公司提供。

1.4.6 血清細(xì)胞因子指標(biāo) 采用放射免疫分析儀(CEA-800A型，青島恒興醫(yī)療設(shè)備公司)，放射免疫分析法檢測胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子(TARC)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)水平，試劑盒由廣東環(huán)凱生物技術(shù)公司提供。

1.4.7 安全性評估 統(tǒng)計治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國臨床皮膚病學(xué)》[4]，治愈：治療后硬化、萎縮等皮膚癥狀完全消退，脫落的毛發(fā)重新再生；顯效：皮膚硬化等癥狀改善60%以上；有效：皮膚硬化等癥狀改善20%～60%；無效：皮膚硬化、萎縮、色素沉著改善<20%?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)) /總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率93.33%(28/30)，對照組總有效率70.00%(21/30)，觀察組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療前中醫(yī)證候各項評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后皮干厚硬、皮紅色深、刺痛瘙癢、舌淡苔白評分均較本組治療前降低，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組治療后均低于對照組治療后，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分,

2.3 2組治療前后Steen VD 評分、DLQI評分比較 2組治療前Steen VD 評分、DLQI評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組Steen VD 評分、DLQI評分均較本組治療前降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組治療后均低于對照組治療后，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后Steen VD 評分、DLQI評分比較 分,

2.4 2組治療前后血清生長因子水平比較 2組治療前血清生長因子VEGF、bFGF、CTGF水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后VEGF、bFGF、CTGF水平均較本組治療前降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組治療后均低于對照組治療后，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血清生長因子水平比較

2.5 2組治療前后ESR水平比較 2組治療前ESR水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后ESR水平均較本組治療前降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組治療后低于對照組治療后，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后ESR水平比較

2.6 2組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較 2組治療前細(xì)胞因子TARC、TGF-β1水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后TARC、TGF-β1水平均較本組治療前降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組治療后均低于對照組治療后，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較

2.7 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率13.33%(4/30)，對照組10.00%(3/30)，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。見表8。

表8 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

3 討論

LSC主要是指以皮膚硬化為唯一或主要癥狀的一類臨床常見的皮膚科疾病，在臨床診斷和分型中根據(jù)硬皮病的癥狀特點可分為點滴型、斑塊型、線狀和泛發(fā)型等，并且在診斷過程中通過有皮膚局限性硬化的觸診及皮膚組織活檢等病理診斷加以確診[9]。臨床調(diào)查研究顯示，LSC在臨床上有較高的發(fā)病率，對于其發(fā)病機(jī)制的研究也在不斷深入，現(xiàn)有的研究認(rèn)為主要與患者的自身免疫功能異常、血管病變、T細(xì)胞凋亡等多種因素有密切關(guān)系[10]。也有研究報道顯示，LSC的發(fā)生與感染、創(chuàng)傷皮膚受到外界刺激、皮膚表皮缺血性損傷以及環(huán)境因素刺激等誘發(fā)因素有關(guān)[11]。LSC發(fā)生后需給予積極有效地治療措施以延緩患者的病情，其中UVA治療是目前治療該病的一項重要措施。治療過程中通過紫外線等射線的作用穿透患者病灶處的皮膚，以射線的熱刺激對硬皮病局部參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞發(fā)揮相應(yīng)的治療作用，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能狀態(tài)，減少炎癥細(xì)胞浸潤。但長期單純應(yīng)用UVA治療，臨床療效也差強(qiáng)人意，另外單純的UVA光療還存在刺激性大，患者不耐受等問題。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，LSC屬“皮痹”“皮痹疽”范疇，患者衛(wèi)外不固，復(fù)感風(fēng)寒濕邪，阻于脈絡(luò)，營衛(wèi)不和，氣血阻滯，運(yùn)行不暢，故見皮膚硬化、光滑發(fā)緊。素體虛弱，氣血痹阻，無以榮養(yǎng)肌膚，痹阻日久生熱，不通則痛，可見皮膚、關(guān)節(jié)瘙癢、刺痛。脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃虛弱則氣血生化乏源。因此，臨床應(yīng)以活血化瘀、理氣通痹為主要治療原則[12]，輔以益氣健脾。益白方方中當(dāng)歸、丹參、三七養(yǎng)血活血，化瘀通痹，沒藥、白芷祛風(fēng)活血，消腫生肌，白術(shù)、茯苓益氣健脾。UVA治療患者易發(fā)生紅斑刺痛，加用赤芍、牡丹皮涼血消斑，更有活血之效，既助當(dāng)歸、丹參、沒藥等活血之力，又能減少局部不良反應(yīng)[13]。甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏活血化瘀、理氣通痹之功效。本研究結(jié)果表明，治療后觀察組患者Steen VD 評分、中醫(yī)證候積分、DLQI評分均低于對照組(P<0.05)，表明益白方外敷能夠改善患者的皮膚硬度和中醫(yī)證候，提高患者的生活質(zhì)量，取得良好的治療效果。另外，觀察組增加益白方外敷治療，患者的不良反應(yīng)未顯著增加，提示安全性良好。

LSC發(fā)病一個重要原因是生長因子水平的異常表達(dá)，患者在發(fā)病過程中表現(xiàn)為VEGF、bFGF、CTGF水平的異常升高。VEGF 是一種分子量為34～35 kD的糖蛋白，由人腦垂體前葉分泌，是一種高度特異的血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂原，分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，是促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管形成和毛細(xì)血管通透性提高的調(diào)節(jié)因子。bFGF能調(diào)節(jié)表皮與上皮細(xì)胞生長及分化增殖，促進(jìn)毛細(xì)血管生長，改善細(xì)胞微環(huán)境，從而保持細(xì)胞的活性，促進(jìn)皮膚和黏膜創(chuàng)傷的愈合。CTGF存在于上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等組織中，促進(jìn)纖維細(xì)胞的增殖、遷移等進(jìn)程，與成纖維作用息息相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后生長因子VEGF、bFGF、CTGF水平均低于對照組(P<0.05)，表明益白方外敷能夠降低患者的生長因子水平。

LSC的發(fā)生發(fā)展伴隨著ESR升高及細(xì)胞因子水平的異常改變。LSC患者由于慢性炎性反應(yīng)可出現(xiàn)ESR加快。細(xì)胞因子可被分為白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、轉(zhuǎn)化生長因子等。TARC為趨化因子家族中的一員，能將輔助性T淋巴細(xì)胞2(Th2)從外周血募集至患者機(jī)體的主要炎癥部位[14]。TGF-β1是轉(zhuǎn)化生長因子家族中的一員，能選擇性刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，在硬皮病紅斑、色素沉著及血管擴(kuò)張、皮層硬化的形成中發(fā)揮重要作用。本研究結(jié)果表明，治療后觀察組ESR、TARC、TGF-β1水平均低于對照組(P<0.05)，證實益白方外敷能夠降低ESR，調(diào)節(jié)TARC、TGF-β1水平，改善機(jī)體的炎性反應(yīng)及抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。這是因為益白方中的茯苓、當(dāng)歸、赤芍等多味中藥具有解毒、抗炎、活血、祛瘀的功效，能夠抑制機(jī)體的炎性反應(yīng)[15]。

綜上所述，UVA治療聯(lián)合益白方濕敷對局限性硬皮病患者治療效果良好，可降低患者的皮膚硬度，提升患者的生活質(zhì)量，降低患者生長因子水平，調(diào)節(jié)ESR及細(xì)胞因子的異常表達(dá)，治療安全性良好，可臨床推薦應(yīng)用。由于研究時間的限制，本研究也存在一定的不足之處，在益白方聯(lián)合UVA治療應(yīng)用中對于LSC患者遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)情況尚未進(jìn)行研究觀察，需要今后進(jìn)一步深入探討。