腎康注射液聯合復方α-酮酸片治療糖尿病腎病的療效觀察※

于 洋 達 靜 徐獻強 胡崟鈺 吳 羌 武貴群

(1.上海大學附屬南通醫院/南通市第六人民醫腎內科，江蘇 南通 226000；2. 上海大學附屬南通醫院南通市第六人民醫院消化科，江蘇 南通 226000；3. 上海大學附屬南通醫院/南通市第六人民醫院中醫科，江蘇 南通 226000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者常見的慢性微血管并發癥之一，也是導致腎衰竭的常見病因之一。DN可引起腎小球毛細血管基底膜彌漫性增厚、系膜基質增生、腎小球結節性硬化等病理改變[1]。目前臨床一般采用降糖、控制血壓、調脂、控制蛋白質攝入等常規治療DN，復方α-酮酸片可降低尿蛋白水平，減輕腎功能損傷及繼發性甲狀旁腺亢進，延緩DN進程，但整體療效并不十分理想[2]。

DN屬于中醫學 “尿濁”“消腎”等范疇，目前采用中醫藥及中西醫結合治療取得了很好療效[3]。腎康注射液是臨床治療慢性腎衰竭的常用中藥注射劑，具有良好的治療效果，但對其作用機制尚未完全闡明[4]。本研究在常規治療基礎上，采用腎康注射液聯合復方α-酮酸片治療DN 44例，并與復方α-酮酸片治療44例對照，觀察臨床療效及對患者微炎癥狀態的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷符合《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[5]DN的診斷標準，①有確切的糖尿病史；②處于DN早期，24 h尿微量白蛋白排泄率(UAER)30～300 mg/24 h或20～200 μg/min。

中醫辨證符合《糖尿病腎病中醫防治指南》[6]和《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]中氣虛血瘀型的標準，主癥：神疲乏力，氣短懶言，胸脅刺痛，面色晦黯；次癥：口唇發紺，肌膚甲錯，肢體麻木，自汗；舌脈：舌色淡或黯，舌下絡脈迂曲或瘀點瘀斑，脈虛或沉弦澀。

1.1.2 納入標準 符合DN早期的標準，中醫辨證為氣虛血瘀型； 年齡18歲以上，性別不限；治療依從性好，可配合治療及療效評估；患者及其家屬簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 存在實體惡性腫瘤，預計生存期<6個月； 存在肝功能、心功能損傷； 3個月內有急性的糖尿病并發癥史； 對研究的藥物或其成分存在過敏；妊娠期、備孕期及哺乳期女性； 存在精神障礙； 合并自身免疫疾病。

1.2 一般資料 選取2020年1月至2021年1月上海大學附屬南通醫院/南通市第六人民醫腎內科DN住院患者88例，按照隨機數字表法分為對照組44例和觀察組44例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例(%)

1.3 治療方法 所有患者均給予常規治療，皮下注射胰島素降糖；口服血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物降壓；口服他汀類藥物調脂。

1.3.1 對照組 復方α-酮酸片(北京費森尤斯卡比醫藥有限公司，國藥準字 H20041442，規格：0.63 g/片)4～8片，每日3次口服，同時配合低脂優質蛋白飲食。

1.3.2 觀察組 在對照組治療基礎上加用腎康注射液(西安盛康藥業有限公司，國藥準字Z20040110，規格：20 mL/支)100 mL，加入0.9%氯化鈉注射液 250 mL，每日1次靜脈滴注。

1.3.3 療程 2組均治療12周。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 實驗室指標檢測 ①于治療前后抽取患者空腹肘靜脈血10 mL，分裝于2支真空采血管各5 mL，1份標本以3000 r/min離心10 min，取血清，使用邁瑞MR-96A酶標儀，采用酶聯免疫吸附法(試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司生產)檢測CXC趨化因子配體10(CXCL10)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、 轉化生長因子β1(TGF-β1)、β2-微球蛋白(β2-MG)；使用日立7600型全自動生化分析儀，采用免疫比濁法(試劑盒由日本日立公司生產)檢測血肌酐(Cr)。另1份血標本采用淄博恒拓分析儀器有限公司HT-100C型血流變儀檢測血液流變學指標全血黏度(高切、低切)、血漿黏度及纖維蛋白原(Fib)。②收集患者24 h尿液，采用免疫比濁法檢測尿微量白蛋白(mAlb)、尿白蛋白(Alb)。計算UAER、尿白蛋白/肌酐比值(ACR)。

1.4.2 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]制定，根據癥狀嚴重程度，主癥(神疲乏力、氣短懶言、胸脅刺痛、面色晦黯)分值0～6分，次癥(自汗、肌膚甲錯、肢體麻木、口唇發紺)分值0～3分。分值與癥狀的輕重成正比。

1.5 療效標準[7]根據中醫證候減分率及UAER改善率制定。 中醫證候減分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%;UAER改善率=(治療前UAER水平-治療后UAER水平)/治療前UAER水平×100%。臨床治愈：中醫證候評分減分率≥95%，癥狀消失，UAER改善率≥70%；顯效：中醫證候評分減分率≥70%，<95%，癥狀明顯改善或基本消失，UAER改善率≥50%，<70%；有效：中醫證候評分減分率≥30%，<70%，癥狀有所改善，UAER改善率≥30%，<50%；無效：中醫證候評分減分率<30%，癥狀無改善，UAER改善率<30%。

2 結果

2.1 2組治療前后中醫證候評分比較 2組治療前中醫證候評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。2組治療后主癥、次癥評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且觀察組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

2.2 2組治療前后微炎癥相關指標及TGF-β1水平比較 2組治療前微炎癥相關指標及TGF-β1比較差異均無統計學意義(P>0.05)。2組治療后CXCL10、MCP-1、TNF-α及TGF-β1均較本組治療前降低(P<0.05)，且觀察組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后微炎癥相關指標及TGF-β1水平比較

2.3 2組治療前后腎功能相關指標比較 2組治療前腎功能相關指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療后UAER、β2-MG、ACR及Cr均較本組治療前降低(P<0.05)，對照組治療后腎功能相關指標與本組治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，且觀察組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后腎功能相關指標比較

2.4 2組治療前后血液流變學指標比較 2組治療前血液流變學指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療后全血黏度(高切、低切)、血漿黏度及Fib均較本組治療前降低(P<0.05)，對照組治療后血液流變學指標與本組治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，且觀察組治療后血液流變學指標均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血液流變學指標比較

2.5 2組療效比較 觀察組44例，臨床治愈15例，顯效17例，有效8例，無效4例，總有效率90.91%(40/44)；對照組44例，臨床治愈8例，顯效11例，有效14例，無效11例，總有效率75.00%(33/44)。2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.6 2組不良反應 2組治療期間均未發生嚴重不良反應。

3 討論

流行病學調查發現，目前全球范圍內糖尿病患者約有3.82億，預計到2035年將上升到5.92億，約30%～40%糖尿病患者并發DN[8]。其發病機制比較復雜，高血糖、高血壓、高血脂等誘導血管活性物質、生長因子、細胞因子等異常釋放，引起微血管損害，影響腎區血流灌注[9-10]。目前西醫臨床對此并無理想的治療方案。復方α-酮酸是由多種氨基酸、α-酮酸組成的復方制劑，可減少氨基酸氧化、蛋白質降解，糾正蛋白質代謝紊亂，幫助腎病患者保持良好的營養狀態，并能消耗部分尿素氮(BUN)，保護腎功能[11]。王榮忠等[12]應用復方α-酮酸片聯合血液透析濾過治療慢性腎臟病獲得良好的療效，可保護腎功能，減輕礦物質及骨代謝異常。

DN屬于中醫學 “尿濁”“消腎”等范疇， 歷代醫家關于DN的相關論述較多，《景岳全書》對其蛋白尿癥狀有記載：“小便黃赤，為淋為濁，如膏如脂……其病在腎。”《古今錄驗方》認為：“消渴，病有三……渴而飲水不能多，小便數，陰痿弱，但腿腫，腳先瘦小，此腎消病也。”[13]我們認為，DN患者其病位在腎，腎虛導致精微物質失于固攝，從小便而解。消渴病病程日久，以氣虛為本，瘀血、痰濁為標，病變至晚期以氣虛血瘀證為主，治以益氣活血、泄濁利濕為法[3]。腎康注射液組方精煉，藥簡力專。方中黃芪為補氣之圣藥，功擅益氣活血，溫陽通脈，為君藥。大黃通腑泄濁，活血化瘀，為臣藥，與君藥一升一降，使脾胃升降有序，腎之開闔復常。紅花活血化瘀，通經止痛，丹參活血祛瘀，養血安神，二藥相須為用，使瘀去新生，為佐藥。全方攻補兼施，共奏益氣活血、泄濁利濕之功效[14-16]。現代藥理研究結果表明，黃芪所含的多糖、微量元素及氨基酸等可提高機體免疫力，增強造血系統功能，皂苷類可調節脂質代謝，改善局部血循環，有利于修復腎臟損傷[17]。大黃所含的蒽醌類化合物可調節機體免疫功能，抗炎，抗菌，抑制血小板異常聚集，有助于改善腎區血流灌注[18]。紅花所含的紅花苷、紅花黃色素可松弛血管平滑肌，擴張血管，抑制血小板聚集，從而改善腎區微循環[19]。丹參所含的丹參酮Ⅰ、隱丹參酮等具有保護血管內皮、抗炎、調脂、抗凝、抗栓、抗氧化、調節能量代謝等藥理作用[20]。本研究結果表明，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)；治療后中醫證候主癥、次癥評分及總評分均低于對照組(P<0.05)；腎功能指標UAER、β2-MG、ACR、Cr均低于對照組(P<0.05)。提示腎康注射液聯合復方α-酮酸片治療DN可提高療效，改善腎功能，與有關類似研究結論基本一致[16]。

機體微炎癥狀態及血流緩滯是DN患者機體常見的病理變化，TGF-β1可競爭性結合細胞膜上受體，誘導腎小球細胞外基質蛋白合成，加速腎間質纖維化進程[21]。CXCL10與其特異性受體結合后可參與T細胞介導的胰島β細胞破壞，引起胰島炎癥損傷，加重糖尿病病情，并能誘導白細胞向腎組織黏附、遷移，引起腎小球基底膜增厚[22]。MCP-1可引起巨噬細胞活化，釋放炎癥介質、生長因子，增加細胞外基質，引起或加重腎小球硬化[23]。TNF-α可激活免疫細胞，促進前列腺素E2、血小板活化因子合成，增加血管通透性，引起腎小球損傷[24]。本研究結果表明，觀察組治療后微炎癥狀態指標、TGF-β1和血液流變學指標全血黏度(高切、低切)、血漿黏度及Fib均低于對照組(P<0.05)，提示腎康注射液聯合復方α-酮酸片治療DN可調節血液流變學，改善機體微炎癥狀態，這可能是其治療DN的重要機制之一。

綜上所述，腎康注射液聯合復方α-酮酸片治療DN可提高療效，改善腎功能，其機制可能與調節血液流變學、改善機體微炎癥狀態有關。