AHDC1基因突變致Xia-Gibbs綜合征1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

覃瑩瑩，甘劍光，蔡霞

（1.玉林市第一人民醫(yī)院兒童康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣西玉林537000；2.玉林市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西玉林537000）

Xia-Gibbs綜合征（XGS）是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，其特征是智力低下、全面發(fā)育遲緩、語言障礙、大腦結(jié)構(gòu)/功能異常、肌張力低下、睡眠障礙、面貌異常、喉軟化等[1-2]。該綜合征是由AHDC1基因突變所致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙疾病，AHDC1基因位于1號染色體1p36.11，由7個外顯子組成。該病在中國人群中報道較少，現(xiàn)整理玉林市第一人民醫(yī)院兒童康復(fù)醫(yī)學(xué)科接診的1例AHDC1基因突變患兒的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析，探討XGS的診斷和基因突變特點，為臨床早期診斷提供基礎(chǔ)資料。

1 病例報告

1.1 一般資料

女，2017年9月21日出生，因“發(fā)育落后”于2019年5月首診，就診時不會翻身，不會坐，不會爬，不會抓物。母孕時24歲，G1P1，足月順產(chǎn)，患兒出生體重3 000 g，出生時無窒息搶救史。父母非近親結(jié)婚，無智力異常，否認(rèn)家族遺傳病史及孕期異常。首診時查體:營養(yǎng)良好；神志清，反應(yīng)遲鈍，表情呆滯；特殊面貌：寬額，眼距寬，上斜眼，耳位低；四肢肌張力低，雙足外翻、膝過伸、X型腿、拇指內(nèi)收；心、肺、腹無異常；皮膚無異常；外生殖器無異常。頭顱MR提示額葉小、額部腦溝裂增寬、兩側(cè)腦室前角飽滿、胼胝體薄。

首診格塞爾發(fā)育量表（GDS）評估結(jié)果為大運動2.8個月，精細(xì)運動3個月，適應(yīng)能力2.2個月，社交行為2.8個月,語言能力3個月，提示極重度發(fā)育遲緩。粗大運動功能測量（GMFM）量表各個能區(qū)得分：A～E區(qū)分別為49%、17%、0、0、0，粗大運動功能分級系統(tǒng)（GMFCS）分級V級。

1.2 全外顯子組檢測

征得家長知情同意后，采集患兒及其父母靜脈血，進(jìn)行全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)AHDC1基因c.2136delC位點移碼突變，該突變導(dǎo)致p.V712fs蛋白編碼異常，其父母相同位點均無突變，為新發(fā)突變（圖1）。

圖1 患兒家系A(chǔ)HDC1的基因測序圖

1.3 診斷及預(yù)后

根據(jù)患兒特殊面容、肌張力低下、全面發(fā)育遲緩、言語障礙等臨床表現(xiàn)，結(jié)合基因檢測結(jié)果，確診為Xia-Gibbs綜合征。

經(jīng)我院兒童康復(fù)醫(yī)學(xué)科綜合康復(fù)治療結(jié)合家庭康復(fù)訓(xùn)練4個月后，患兒可獨立行走數(shù)步。持續(xù)康復(fù)訓(xùn)練及隨訪至3歲6個月，患兒能主動抓物，獨立行走距離增加，能雙手扶欄上下臺階，但肌張力仍較低，肢體欠協(xié)調(diào)，易摔到。語言能力較差，能模仿數(shù)個單詞及疊詞發(fā)音，GDS評估結(jié)果為大運動19.5個月，精細(xì)運動15個月，適應(yīng)能力15個月，社交行為15個月，語言能力15個月，提示重度發(fā)育遲緩；GMFM量表各個能區(qū)得分：A～E區(qū)分別為100%、100%、95%、74%、25%，GMFCS分級V級。S-S法言語發(fā)育遲緩評估結(jié)果為患兒理解處于3-2圖片階段，表達(dá)處于3-1手勢語階段。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)，以“Xia-Gibbs syndrome”“AHDC1”為關(guān)鍵詞檢索PubMed，以“Xia-Gibbs綜合征”、“AHDC1”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，檢索時間均為建庫至2021年7月15日。以基因診斷為確診標(biāo)準(zhǔn)，共篩選出21篇英文文獻(xiàn)[1-21]及3篇中文文獻(xiàn)[22-24]。包括本例在內(nèi)目前共51例AHDC1基因致Xia-Gibbs綜合征患者。

51例患者確診年齡4個月～55歲，男30例、女21例，臨床表現(xiàn)主要為發(fā)育遲緩100%（51/51），特殊面貌82.4%（42/51），肌張力低下88.2%（45/51），共濟失調(diào)41.2%（21/51），癲癇27.5%（14/51），孤獨癥25.5%（13/51）。喂養(yǎng)困難、喉軟骨軟化、睡眠障礙、脊柱側(cè)彎、眼球震顫、卵圓孔未閉、腎盂積水，異常行為問題（攻擊、自殺、注意力缺陷多動等）等臨床表現(xiàn)亦有少量報道。

3 小結(jié)

Xia-Gibbs綜合征是近年發(fā)現(xiàn)的遺傳性疾病。Goyal等[15]統(tǒng)計，XGS的發(fā)病率約為活產(chǎn)嬰兒100萬分之一，目前只有少數(shù)成年XGS報道。XGS主要臨床特征是特殊面貌、發(fā)育落后、肌張力低下，與其他智力發(fā)育障礙患者表現(xiàn)類似，目前診斷工具為基因全外顯子組測序，其基因表型仍未明確[20]。

與XGS相關(guān)的AHDC1基因變異接近終末區(qū)N，包含一些參與DNA結(jié)構(gòu)修飾、信號傳輸、液體和電解質(zhì)轉(zhuǎn)移的保守區(qū)域[4]。將人類AHDC1基因與小鼠、斑馬魚和西部爪蛙AHDC1基因的蛋白序列進(jìn)行比對，發(fā)現(xiàn)兩個保守區(qū)域。保守區(qū)域1含有兩個AT-hook DNA結(jié)合基序，分別位于密碼子396-408和544-556，該結(jié)構(gòu)域是DNA結(jié)合基序，可將蛋白質(zhì)固定在DNA的AT-rich序列上。保守區(qū)域2位于C-末端，含C-末端PDZ結(jié)合區(qū)，該區(qū)可與含PDZ區(qū)蛋白相互作用，調(diào)節(jié)多個生物學(xué)過程[16,24]。目前已報道的XGS基因突變大部分為截斷突變后導(dǎo)致蛋白質(zhì)縮短，突變后的蛋白不包含保守結(jié)構(gòu)2[20]。據(jù)文獻(xiàn)報道，導(dǎo)致XGS的基因突變70%為移碼突變[24]。該文報告的AHDC1基因c.2136delC（p.V712fs）移碼突變，豐富了XGS的基因突變圖譜。

ARID1A和FOXG1是另外兩個與人類嚴(yán)重發(fā)育障礙相關(guān)的基因。AHDC1基因的表達(dá)水平和表達(dá)模式更類似于多內(nèi)含子的ARID1A，而非無內(nèi)含子的FOXG1。由此推測，AHDC1的UTRs內(nèi)含子對發(fā)育過程中基因轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控具有重要的意義，其在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，對神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響較為明顯。

筆者對檢索到文獻(xiàn)報道進(jìn)行統(tǒng)計顯示，XGS的共同特征包括發(fā)育遲緩（100%）、特殊面貌（82.40%）、肌張力減退（88.2%）和共濟失調(diào)（41.2%）。Gumus[2]報告的1例土耳其患者，除了常見癥狀外，還存在短頭畸形、小頭畸形、顱縫早閉。目前文獻(xiàn)報道中年齡最大的患者為55歲男性，該成年人特征為巨頭畸形、瞼裂狹窄、大耳且厚、寬嘴、上頜骨發(fā)育不全、皮膚松弛、脊柱畸形，無成年男性低沉音調(diào)，嚴(yán)重智力障礙，有明顯行為問題，明顯共濟失調(diào)和頻繁摔倒[12]。

25.5 %的患者有孤獨癥表現(xiàn)，Vecchia等[18]報道了1例7歲XGS患兒，其表現(xiàn)為特殊認(rèn)知和行為特征，是沒有智力障礙的高功能自閉癥譜系障礙。文獻(xiàn)報道的XGS患者大部分有智力障礙，相當(dāng)比例的XGS患者表現(xiàn)出自閉癥癥狀或被診斷為自閉癥譜系障礙。文獻(xiàn)報道的XGS患者的精神異常行為還包括攻擊性和自殘行為。

多數(shù)患者磁共振成像可見胼胝體發(fā)育不全或發(fā)育不良、髓鞘化延遲或低髓鞘化、腦白質(zhì)軟化、腦回畸形和囊性病變等腦部異常[6]。本例先證者磁共振成像表現(xiàn)以額葉小、胼胝體薄為主。

XGS的治療目前無特效方法，盡早及持續(xù)的運動、認(rèn)知、言語康復(fù)訓(xùn)練可提高患者各項功能。該研究患兒經(jīng)過運動療法、物理治療等康復(fù)訓(xùn)練和使用矯形器后，在3歲時實現(xiàn)無支撐站立和短距離行走，在3歲8個月大時，能夠獨立長距離行走。接近XGS患者行走的中位數(shù)（2.5歲）[15]。康復(fù)訓(xùn)練后GMFM的五個能區(qū)均有顯著改善，證明XGS患兒可從運動療法、物理治療等康復(fù)訓(xùn)練中獲益。