我國新冠特效藥或再出“黑馬”，能防變異株！

※文/張佳星

0.6克抗體一針，一針管一個月！

在北京地壇醫院，新冠感染者接受了我國自主研發的名為DXP-604的“同情用藥”。使用后患者體內病毒載量大幅下降，憋喘、味嗅覺減退等癥狀明顯好轉，部分病人已康復出院。

一線臨床表現使DXP-604有望成為新冠特效藥的“黑馬”，更獨特的是，在其他候選藥大多使用“一對抗體”預防新冠病毒逃逸時，DXP-604實現了“單個抗體”就能防范變異株。

該藥由北京大學謝曉亮團隊與丹序生物聯合開發。2021年11月16日，科技日報記者就此獨家采訪了研發團隊帶頭人——北京大學李兆基講席教授謝曉亮。他表示，單個抗體取代“抗體對”的特點使它的生產成本將是其他候選藥的三分之一以下，目前丹序已與國藥集團中國生物達成合作開發意向。

新冠特效藥，長啥樣？

DXP-604是一種中和抗體藥物，它的原型是人體里本來就有的中和抗體。在與新冠病毒過招后，患者本人的免疫機制會擇優選出“會打仗”的中和抗體。

這一步算“海選”，特效藥就在其中。問題是，特效藥必須優中選優！過去優選抗體用時需要以年計，因為中和抗體底數巨大，成千上萬，而且痕量捕捉不到。高通量單細胞基因測序技術的發明，讓研究者可以逐個細胞快速翻找。

作為單細胞基因組學的開拓者，謝曉亮的實驗室有著領先國際的技術優勢。在全球競速研發中，抗體藥研發就像沙石淘金，翻的石頭越多越可能捕獲最強抗體。

北大團隊在短短幾個月內實現了對8000余個候選抗體的篩選。數據顯示，基于超幾倍篩選，北大團隊篩選出多個特效候選藥，DXP-604就是其中的佼佼者。

這也是為什么該藥用于治療時僅需0.6克，而且還能更少。“我們正在做爬坡實驗，很有可能0.3克就夠。”謝曉亮說。

病毒逃逸，怎么防？

新冠特效藥研發瞬息萬變！22個月來，全球資源快速聚集，幾個月來，一大批候選藥因病毒頻繁變異慘痛“折戟”。

新冠疫情反復、復雜對新冠特效藥提出了應對變異的更高要求。抗體配對是一種常用策略，兩個抗體與病毒的結合位點不同，當一個抗體失效時，另一個還可以抑制病毒，例如，再生元和禮來都采用了抗體對，但都有一個抗體被德爾塔株逃逸了。

“我們有一個候選藥DXP-593就被德爾塔株逃逸了。”謝曉亮說，它的藥效很高，反而給病毒施加了巨大的進化壓力，新冠病毒的氨基酸序列發生變化，抗體失效。

逃逸代價慘痛。謝曉亮沒有諱言：近一億元的研發經費打了水漂。

怎么辦？謝曉亮團隊原本打算將DXP-593與DXP-604合用，但一種全新的研究方法卻帶來了意外驚喜，單用DXP-604就能防住變異株。

“我們最新發展了一種高通量酵母顯示技術，把新冠病毒蛋白（S蛋白）受體結合域的單點突變的所有4000多種可能逐一與中和抗體做了測試。”謝曉亮說，新技術能清晰顯示在不同抗體藥物中，新冠病毒逃逸的可能性。

真實世界中出現的“逃逸”一一被驗證，例如，上述兩家跨國藥企“折戟”的候選藥在測試結果中也顯示會在德爾塔變異位點處發生逃逸。

DXP-604的測試結果令人意想不到，它給了新冠病毒一個“兩難”困局：要么不變異，被DXP-604中和，要么變異“出圈”，但會變化多到很難再結合到人體細胞上。讓新冠病毒落入“不變等死、變是找死”的境地是DXP-604的“殺手锏”。

為了驗證結果，團隊還與第三方團隊合作利用假病毒平臺，做了真正的突變逃逸“對戰”，結果一致。

Super 抗體上市計劃如何？

“它就是我們要找的Super抗體。”回頭看一路走來的曲折，謝曉亮總結，抗體特效藥并不是全方位的越“強勢”越好，太強勢會讓病毒變異重生，DXP-604在競爭位點上做到恰到好處，最終是“打著太極”讓病毒走投無路而死。

“我們擁有了一個全譜的、能夠抵抗所有RBD區單點突變的抗體，足以中和所有現存的變異株，并最大程度上不會被未來的變異株所逃逸。”謝曉亮說。

關于DXP-604的臨床試驗和上市時間表，謝曉亮介紹，正在開展國內Ⅱ期臨床試驗，已與國藥集團中國生物接洽，推進海外Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。北京市已批準DXP-604作為“同情用藥”在北京地壇醫院臨床救治，目前臨床試驗和“同情用藥”的藥物均由藥明生物生產。謝曉亮表示，希望我國自主研發的新冠特效藥早日面世。