氯氮平治療精神性疾病所致心臟不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

劉玲玲

（七臺(tái)河市人民醫(yī)院藥劑科，黑龍江七臺(tái)河 154600）

具有抗精神病作用的氯氮平對(duì)急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥及相應(yīng)亞型均具有顯著的臨床療效，既可以有效減輕陰性及陽(yáng)性癥狀，又可以對(duì)精神分裂癥相關(guān)焦慮、抑郁等情感癥狀產(chǎn)生顯著改善效果[1]。然而不可忽視的是，氯氮平雖然療效顯著，但安全性卻不甚理想，患者用藥后容易出現(xiàn)抗膽堿能反應(yīng)、癲癇、血糖升高、尿失禁、肥胖、心律失常、惡性綜合征等不良反應(yīng)，不僅使氯氮平的臨床應(yīng)用價(jià)值受到限制，還有可能危及患者生命[2]。對(duì)于這種情況，臨床需要了解哪些因素可以引發(fā)不良反應(yīng)，進(jìn)而給予針對(duì)性干預(yù)，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究觀察精神病患者服用氯氮平后所出現(xiàn)的心臟不良反應(yīng)情況，分析引發(fā)心臟不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月至2022年2月七臺(tái)河市人民醫(yī)院接受氯氮平治療的100例精神性疾病患者為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)患者是否發(fā)生心臟不良反應(yīng)分為發(fā)生組（20例）和未發(fā)生組（80例）。發(fā)生組患者中男性13例，女性7例；年齡29~69歲，平均年齡（49.87±13.16）歲；病程8個(gè)月~3年，平均病程（1.64±0.57）年；疾病類(lèi)型：精神分裂癥14例，躁狂癥4例，雙相情感障礙2例；吸煙史12例；同時(shí)患有糖尿病者9例，同時(shí)患有高血壓者6例。未發(fā)生組患者中男性43例，女性37例；年齡28~70歲，平均年齡（49.79±13.28）歲；病程9個(gè)月~3年，平均病程（1.67±0.53）年；疾病類(lèi)型：精神分裂癥48例，躁狂癥21例，雙相情感障礙11例；吸煙史48例；同時(shí)患有糖尿病者32例，同時(shí)患有高血壓者16例。兩組患者年齡、病程、疾病類(lèi)型等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)七臺(tái)河市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《成年精神病與精神分裂癥患者的管理：NICE最新指南概要》[3]中躁狂癥、精神分裂癥等精神性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床檢查確診；②對(duì)氯氮平無(wú)過(guò)敏史；③同種疾病患者氯氮平使用方法相同；④臨床資料完整；⑤非高齡患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、心、腎、肺、脾功能異常；②因甲狀腺功能亢進(jìn)等其他疾病導(dǎo)致心臟功能異常者；③同時(shí)使用β受體阻滯劑等藥物者；④患有神經(jīng)性疾病；⑤患有惡性腫瘤等嚴(yán)重疾病；⑥中途退出研究者。

1.2 研究方法 ①評(píng)估患者心臟不良反應(yīng)發(fā)生情況，心臟毒性反應(yīng)高低可結(jié)合心臟超聲檢查左室射血分?jǐn)?shù)的結(jié)果，世界衛(wèi)生組織對(duì)心臟不良反應(yīng)的等級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn)。具體為：Ⅰ級(jí)：癥狀表現(xiàn)無(wú)異常但心臟征象不正常；Ⅱ級(jí)：心功能不足問(wèn)題存在但多為短暫出現(xiàn)，不必治療；Ⅲ級(jí)：患者有明顯癥狀表現(xiàn)、心功能不足但經(jīng)過(guò)治療可顯著緩解；Ⅳ級(jí)：心功能不足且癥狀明顯，治療后無(wú)明顯改善[4]。心臟節(jié)律正常為0級(jí)；休息時(shí)發(fā)生竇性心動(dòng)過(guò)速、心室率達(dá)到100次/min則心臟節(jié)律為Ⅰ級(jí)；發(fā)生房性心律失常且單灶有室性期外收縮則心臟節(jié)律為Ⅱ級(jí)；發(fā)生多灶室性期外收縮則心臟節(jié)律為Ⅲ級(jí)[5]。②將發(fā)生心臟不良反應(yīng)和未發(fā)生心臟不良反應(yīng)的患者分別納入發(fā)生組和未發(fā)生組，比較一般資料，如年齡、性別、基礎(chǔ)性疾病合并情況、吸煙史等；比較氯氮平的用法、用量、血藥濃度高低，氯氮平給藥前是否已服用過(guò)其他抗精神病藥物、應(yīng)用氯氮平的是否同時(shí)使用其他心血管病藥物或抗精神病藥物，分析引發(fā)心臟不良反應(yīng)的原因。

1.3 觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計(jì)心臟不良反應(yīng)的類(lèi)型。②分析引發(fā)心臟不良反應(yīng)的原因。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)因素分析采用多因素Logistic分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心臟不良反應(yīng)類(lèi)型 20例患者中有傳導(dǎo)阻滯7例（35%），室性期前收縮13例（65%）。

2.2 氯氮平治療精神性疾病所致心臟不良反應(yīng)的單因素分析 發(fā)生組血藥濃度為350~ 600 μg/L和600 μg/L以上的患者占比高于未發(fā)生組，服藥劑量為401~600 mg/d和600 mg/d以上的患者占比高于未發(fā)生組，聯(lián)用其他抗精神病藥物、治療前已用其他抗精神病藥物的患者占比高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者年齡、性別、病程、聯(lián)用其他心血管藥物比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 氯氮平治療精神性疾病所致心臟不良反應(yīng)的單因素分析

2.3 氯氮平治療精神性疾病所致心臟不良反應(yīng)的多因素Logistic分析 多因素Logistic分析結(jié)果顯示，血藥濃度超標(biāo)、過(guò)量服用氯氮平、多種抗精神病藥物、使用氯氮平前已采取抗精神病治療是導(dǎo)致心臟不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 氯氮平治療精神性疾病所致心臟不良反應(yīng)的多因素Logistic分析結(jié)果

3 討論

作為代表性的抗精神病藥物，氯氮平可以阻滯神經(jīng)細(xì)胞中的多巴胺受體及5-羥色胺受體，從而達(dá)到減輕患者興奮躁動(dòng)、改善患者妄想和幻覺(jué)癥狀的目的[6]。臨床雖然將其應(yīng)用于躁郁癥、雙向情感障礙、精神分裂癥等精神病的治療，但其安全性一直存在爭(zhēng)議，許多臨床工作者都認(rèn)為氯氮平引起的不良反應(yīng)較多且明顯，不適合在臨床上推廣應(yīng)用[7]。氯氮平常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要有血糖升高、癲癇、肥胖、尿失禁、心律失常等，以往的研究中，最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)是粒細(xì)胞缺乏癥，但近年越來(lái)越多的研究顯示，心臟不良反應(yīng)的發(fā)生率不斷升高[8]。研究結(jié)果指出，出現(xiàn)的心臟不良反應(yīng)的20例病患中有傳導(dǎo)阻滯7例，室性期前收縮13例。可見(jiàn)氯氮平所致心臟不良反應(yīng)中，傳導(dǎo)阻滯和室性期前收縮造成的結(jié)果是最嚴(yán)重的[9]。心律波動(dòng)不僅可以用于心臟不良反應(yīng)的評(píng)估，還能用于藥物潛在危險(xiǎn)的評(píng)估。氯氮平具備的抗膽堿作用能夠使自主神經(jīng)功能紊亂，使心律波動(dòng)出現(xiàn)異常，導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生，而心動(dòng)過(guò)速是常見(jiàn)的心臟不良反應(yīng)，若是程度過(guò)于嚴(yán)重，將有可能提高心肌缺血患者發(fā)生心絞痛、心肌梗死甚至是心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重情況下甚至危及患者生命[10]。氯氮平可以對(duì)心肌細(xì)胞中的α1-腎上腺受體進(jìn)行抑制，引發(fā)奎尼丁樣復(fù)極障礙，導(dǎo)致傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生[11]。

本研究顯示，發(fā)生組患者血藥濃度為350~600 μg/L血藥濃度和600 μg/L以上血藥濃度的患者占比、服藥劑量為401~600 mg/d和600 mg/d以上的患者占比、聯(lián)用多種抗精神病藥物、使用氯氮平前已采取抗精神病治療的患者占比均高于未發(fā)生組；多因素Logistic分析顯示，血藥濃度超標(biāo)、過(guò)量服用氯氮平、聯(lián)用多種抗精神病藥物、使用氯氮平前已采取抗精神病治療是氯氮平所致心臟不良反應(yīng)的主要危險(xiǎn)因素。其中，隨著血藥濃度升高，氯氮平與血漿蛋白發(fā)生反應(yīng)、在血漿中游離的量就越高，而血藥濃度高通常意味著服藥劑量大，正常情況下，氯氮平的使用劑量應(yīng)控制在男性400 mg/d和女性300 mg/d以?xún)?nèi)，若是服藥量較大，會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；若聯(lián)用多種抗精神病藥物，或在使用 氯氮平前患者已經(jīng)接受抗精神病治療，則會(huì)使心臟負(fù)擔(dān)進(jìn)一步增加，進(jìn)而提高心臟不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，血藥濃度超標(biāo)、過(guò)量服用氯氮平、聯(lián)用多種抗精神病藥物、使用氯氮平前已采取抗精神病治療均可使精神病患者有更高的概率發(fā)生心臟不良反應(yīng)，因此，臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)氯氮平用藥的管理，以提高用藥安全性。