單純凝血因子Ⅷ補充治愈下頜骨血友病假性腫瘤1例

吳娟 蘇吉梅 葉笑味 徐衛群

1.浙江大學醫學院附屬兒童醫院口腔科 國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心，杭州 310052；2.浙江大學醫學院附屬兒童醫院血液科 國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心，杭州310052

血友病假性腫瘤（hemophilic pseudotumor，HP）是血友病一種嚴重的并發癥，最早由Stalker于1918 年報道，發病率約為血友病患者的1%～2%。該病發病機制尚不完全清楚，其特征是反復出血引起慢性、包裹性、生長緩慢的血腫，最常發生在股骨、脛骨、盆骨、髂骨[1]，較少發生在顱骨或頜骨。本文報道1 例11 歲男性血友病A 型患者右下頜骨HP，通過單純凝血因子Ⅷ替代治療痊愈，隨訪10年無復發。

1 病例報告

1.1 病例資料

患 者，男性，11 歲6 個月，2011 年3 月12 日因“右下后牙牙齦出血1 周，加重1 d”就診于浙江大學醫學院附屬兒童醫院口腔科。患兒血友病A病史（凝血因子Ⅷ活性1.1%），1 周前右下后牙牙齦無明顯誘因出血，當地予以凝血因子Ⅷ補充治療后好轉，1 d 前用右下后牙咬山核桃后出血不止。否認家族其他遺傳病及傳染病史。

臨床檢查：身高141.5 cm，體重30 kg，雙側面部基本對稱，無明顯腫脹，口內檢查：46 牙無明顯齲壞，松動Ⅲ度，頰側牙齦無明顯紅腫，舌側牙齦區紫黑色凝血塊，滲血明顯，47牙未萌。

血常規檢查：白細胞計數8.35×109·L?1，血紅蛋白95 g·L?1，活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）113.2 s（正常對照25.1 s），凝血因子Ⅷ活性1.1%（正常對照104.2%）。

全景片檢查：46 牙根周及根尖區見牙槽骨廣泛性低密度影，呈囊狀，大小約20.0 mm×30.0 mm，病變范圍由46 牙根尖區波及47 牙近中根，向下延伸至下頜骨下緣，46 牙近遠中牙槽骨吸收至根中二分之一；47 牙牙根發育1/3，根尖孔未閉（圖1）。

圖1 初次就診全景片Fig 1 Panoramic radiograph of the first visit

初步診斷：1）血友病A（中度）；2）右下頜骨HP？

1.2 治療

靜脈推注Ⅷ因子400 IU，去除口內凝血塊，凝血酶粉棉球壓迫止血。囑進行牙科錐形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）進一步檢查，患者未執行，自行用Ⅷ因子400 IU（每日一次靜推），連續用2 d后，牙齦不出血。

半月后患者口腔再次出血不止。臨床檢查：右下頜體部稍腫脹，口內見46 牙Ⅲ度松動，頰側牙齦膨隆，舌側牙齦見紫黑色不良凝血塊，滲血明顯，CBCT 提示46 牙根周及根尖區見大小約為24.8 mm×28.8 mm 低密度影，波及47 牙近中根，皮質破裂，頰舌側骨板不連續，下頜骨下緣尚存（圖2）。給予Ⅷ因子400 IU 每日一次靜推，連續1周，右下面部腫脹消退，46 牙松動略好轉，頰側牙齦腫脹消退，無出血，建議手術治療，患兒家長擔心出血問題，拒絕手術，電話隨訪，患者口腔無異常表現。

圖2 患者口腔頜面CBCT示右下頜骨頰舌側骨板均有溶骨性破壞，大小約24.8 mm×28.8 mmFig 2 CBCT showing a radiolucent lesion (about 24.8 mm×28.8 mm in size) of the right mandible with marked expansion of buccal and lin‐gual cortices

2 年半后復診。臨床檢查：雙側頜面部對稱，口內46 牙無松動，47 牙萌出無松動，牙齦無異常（圖3 左）。全景片示：右下頜骨骨質影像密度均勻，46 牙根尖區低密度影像消失，47 牙近中根發育不良，根尖二分之一形態不完整（圖3 右）。追問病史，患者近2年半期間平均每半年會因腳踝或大腿腫脹、血尿、腹痛等原因進行Ⅷ因子替代治療，共用5 次（每次400 IU）。囑半年定期復查。患者未如約復診，電話隨訪，口腔無異常表現。

圖3 2.5年后口內照及全景片Fig 3 Intraoral photograph and panoramic radiograph after 2.5 years

10 年后復診。臨床檢查：雙側面部對稱，口內檢查46、47牙無松動、牙齦無異常。全景片示：右下頜骨骨質影像密度均勻，原低密度影像消失，47 牙近中根短小，根尖二分之一根管閉鎖，48 牙近中水平阻生（圖4）。

圖4 10年后全景片Fig 4 Panoramic radiograph after 10 years

2 討論

HP 是血友病的一種罕見而嚴重的并發癥，治療不當易導致出血、骨破壞、瘺管形成、功能喪失，嚴重者甚至死亡[1]。HP 臨床表現多為慢性、無痛、擴張的囊性包塊，其纖維膜含有豐富血管，提示有繼續增長的趨勢[1-3]，但缺乏特征性臨床表現，易被誤診或漏診。盲目活檢或手術可能會造成感染、出血甚至危及生命。部分較小的HP 可無癥狀，并在幾年內自行消失；部分HP 前期無任何癥狀，幾十年沒有變化然后突然迅速生長，導致疼痛、出血或功能障礙[4]。根據發生的部位不同HP 可分為肌間型、骨膜下型和骨內型，其中下頜骨HP多為骨內型[5]。下頜骨HP在臨床上多表現為頜面部無痛性腫脹及口內出血；在X 線上通常表現為膨脹性、囊狀、侵蝕性破壞或壓迫改變，出血量少時以單囊狀或多囊狀破壞為主，出血量多時以膨脹性破壞為主，骨皮質變薄，甚至吸收消失，形成軟組織腫塊[6]；隨著時間的推移，可以看到鈣化和反應性周圍骨增生[3]。本病例臨床上表現為右下第一磨牙松動、出血，右下頜部出現腫脹，X 線表現為下頜骨侵蝕性囊狀破壞，CBCT提示下頜骨頰舌側骨皮質有吸收破壞，結合患者的多年血友病病史作出診斷。類似骨破壞要與中央巨細胞病變、動脈瘤性骨囊腫、骨化纖維瘤、硬纖維瘤和其他可能發生在頜骨的良惡性軟組織腫瘤以及頜骨囊腫相鑒別[3-4,7]。本病例凝血因子替代治療后骨破壞修復，也證實了HP 的診斷。此外，HP 病理切片可見肉芽組織、含鐵血黃素的巨噬細胞、纖維蛋白—白細胞物質和巨細胞等[4]，可輔助確診。

發生于下頜骨的HP 病變較少見，目前為止查到的中英文文獻報道有29 例[3,5,8-28]，加上本病例共30 例，發病年齡在1 歲4 個月～34 歲之間，平均年齡10.8 歲；其中A 型25 例，B 型5 例；重度10 例，中度7例，輕度10例，未明確分度者3例；有外傷史者10 例，拔牙史者3 例；手術治療21 例，單純凝血因子替代治療4 例，栓塞治療2 例，拔牙引流、栓塞治療及抽吸減壓各1例。未查到有關下頜骨HP影響牙根發育病例。

目前，牙根發育異常的病因主要包括遺傳因素、全身性疾病、放化療、外傷、年輕恒牙牙髓病變等。本病例患者既往體健，頜面部無外傷史，HP發病時47牙發育至Ⅵ期，骨破壞波及其近中根區，導致近中根發育停止，對側37 牙牙根發育正常。因此，筆者推測47 牙近中根發育停止可能與該部位HP有關。

目前HP 尚無規范的最佳治療方案，臨床醫生需要根據患者的年齡、病變位置、凝血因子水平以及可操作性制定個性化治療方案。對發生于下頜骨的HP，主要的治療方案有手術治療、單純替代治療、無水乙醇栓塞術[21]、拔牙引流術[28]、放療[29]等。手術治療目前仍是頜骨HP 的主要治療手段，但術后感染率較高且有致命性出血可能，圍手術期需要充足凝血因子維持，需要多學科協作治療，文獻[3,9-12,14-16,18-20,22-25,27]報道下頜骨HP 手術治療者有21 例，平均隨訪時間約3.5年，治療后無復發。栓塞治療被認為是一種術前優化方案[2]。放療可用于難以進行手術的病變部位，以及存在凝血因子抑制物或年齡較小的患者[30]。目前關于下頜骨HP 單純凝血因子治療病例較少，Brook 等[13]報道1 例16 個月齡重度血友病A 患者雙側下頜骨HP，經持續單純凝血因子替代治療2 月，下頜骨腫脹明顯消退，1 年后復查下頜骨腫脹基本消退，破壞骨組織已修復。Doyle 等[2]通過回顧35 年間105 篇關于其他部位血友病假性腫瘤文獻，其中有29例早期診斷為HP的患者采用單純凝血因子替代治療，部分病例得到控制甚至痊愈，另外一部分病例無反應或病情繼續進展。此外，Caviglia 等[30]提出，針對無器官損害或骨損傷的早期診斷的HP并伴有抑制物的患者，治療前可進行一段時間的凝血因子替代治療與反應評估，可先進行6周持續的單純凝血因子替代治療，6周后進行影像學檢查評估，如果HP 縮小范圍小于50%，則應考慮手術治療；如果縮小范圍大于50%，則可以繼續單純凝血因子治療。本病例患者因右下后牙區反復出血給予凝血因子Ⅷ替代治療后止血，因患者拒絕手術且后續無出血，因此沒有再進行其他的治療。2 年半后復查X 線片HP 完全消失，隨訪10 年未見復發。因此，對于發生于頜骨的HP，尤其HP 范圍不是特別大、無明顯功能障礙及無反復大出血者，可以先嘗試單純的凝血因子替代治療，如果能控制出血，可繼續觀察直至HP 自行吸收；如果腫脹控制不明顯或有反復出血再考慮手術或其他治療方法。但是如果患者出現進行性假性腫瘤增大、自發性穿孔、壓迫周圍神經血管時，應及時考慮手術治療。

綜上所述，雖然頜骨血友病假性腫瘤尚無統一治療方案，針對早期血友病假性腫瘤，充足的凝血因子替代治療是值得嘗試的，而且凝血因子替代治療后應等待足夠長的時間，來確定腫物是否縮小以及是否需要進一步嘗試其他的治療方法，此外口腔科醫生尤其是兒童口腔科、頜面外科醫生應提高對血友病假性腫瘤的認識，盡量做到早期識別，及時管理并制定個性化治療方案，從而減少并發癥的發生，改善患者的生活質量。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。